郭雨晴，閆奎坡，朱翠玲，孫彥琴，馮 娟

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)(鄭州 450046)；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(鄭州 450000)

更年期又名圍絕經(jīng)期，是女性由中年過渡至老年的一個重要階段。相關(guān)研究表明，女性一生中大約有33%～50%的時間處于此階段[1]。更年期綜合征即女性圍絕經(jīng)期卵巢功能下降，性激素分泌減少，導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)出現(xiàn)的一系列自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的證候群，常見癥狀有潮熱汗出、心煩易怒、眩暈耳鳴、情緒不寧、心悸失眠等[2-3]，其中失眠是困擾更年期女性最常見的臨床癥狀[4]，其發(fā)生率約占更年期女性的42%～54%[5]。失眠主要臨床表現(xiàn)為睡眠時間和睡眠深度的不足，輕者僅表現(xiàn)為入睡困難或寐而不酣，時寐時醒，醒后不能再寐，重者甚則徹夜不眠。更年期失眠不僅嚴(yán)重影響著女性生理和心理健康，對其生活質(zhì)量及家庭和諧穩(wěn)定也存在巨大影響，故當(dāng)今時代，應(yīng)更加重視女性更年期心理和生理健康。目前臨床對更年期失眠的治療以西醫(yī)藥物治療為主，首選為激素替代療法、苯二氮卓類受體激動劑及具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥等，長期服用激素極有可能機(jī)體激素紊亂，致使子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的發(fā)生[6]，而后者的長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，久服可產(chǎn)生依賴性和成癮性等不良反應(yīng)，且此類藥物停藥反應(yīng)明顯，一旦停藥后會出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀，甚至加重患者失眠焦慮等癥狀[7]。與常規(guī)西藥治療相比，中醫(yī)藥在治療女性更年期失眠方面具有療效顯著，藥性溫和，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。中藥湯劑酸棗仁湯出自醫(yī)圣張仲景所著《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治篇》，原文提到：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之”，本方由酸棗仁、茯苓、知母、川芎、甘草五味藥組成，辛散與酸收并用，補(bǔ)血與行血結(jié)合，具有養(yǎng)血調(diào)肝之妙，其功效為清熱除煩、養(yǎng)血安神，對治療女性更年期失眠療效顯著。本文旨在通過對酸棗仁湯及其加減方治療女性更年期失眠癥的臨床療效和安全性的系統(tǒng)評價，從循證醫(yī)學(xué)角度為女性更年期失眠患者的臨床用藥提供參考。

資料與方法

1 文獻(xiàn)檢索策略 范圍涵蓋中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索文獻(xiàn)語言為中文和英文，時間限定為自建庫以來至2020年1月。以“酸棗仁湯”“更年期”“圍絕經(jīng)期”“更年期綜合征”“圍絕經(jīng)期綜合征”“失眠”“失眠癥”為中文檢索詞，以“suanzaoren decoction”“menopause”“menopause syndrom”“perimenopause”“perimenopause syndrom”“insomnia”為英文檢索詞，按照以上策略對各數(shù)據(jù)庫在主題、題目、摘要、全文等進(jìn)行綜合檢索，同時根據(jù)各個文獻(xiàn)的引文進(jìn)一步檢索，以避免相關(guān)研究的錯漏。

2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為已發(fā)表的關(guān)于酸棗仁湯治療更年期失眠的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)(Controlled clinical trail,CCT)提及隨機(jī)但未描述具體隨機(jī)方法的臨床對照試驗(yàn)，語言為中文和英文；②研究對象為病例來源、年齡、病情輕重程度不限，第一診斷均為更年期綜合征，且符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》和《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定的有關(guān)失眠癥中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；③干預(yù)措施為試驗(yàn)組干預(yù)措施為酸棗仁湯加減或酸棗仁湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療方案，對照組予常規(guī)西藥治療方案；④結(jié)局指標(biāo)為療效觀察指標(biāo)應(yīng)包含臨床癥狀改善、總有效率=[(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)]×100%、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評分和不良反應(yīng)中的至少一項(xiàng)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為非RCT、CCT研究，如綜述、專家經(jīng)驗(yàn)分享、個案報道和系統(tǒng)評價等；②研究對象為更年期失眠伴有心血管疾病，嚴(yán)重的肝腎功能不全，意識或精神障礙的患者；由其他疾病引起的繼發(fā)性失眠障礙患者；子宮肌瘤、卵巢功能障礙等生殖系統(tǒng)疾病患者；對干預(yù)措施給予藥物過敏患者；③干預(yù)措施為試驗(yàn)組給予酸棗仁湯加減聯(lián)合其他中藥湯劑或其他中西醫(yī)治療手段，對照組為非常規(guī)西藥治療方案；④療效觀察指標(biāo)缺失的研究；⑤對比后保留結(jié)果最新、信息最全的研究，剔除重復(fù)。

3 文獻(xiàn)篩選 2名研究人員分別獨(dú)立閱讀并按照上述標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對有爭議的文獻(xiàn)通過雙方協(xié)商解決，協(xié)商不成則通過第三方解決。然后整理所需數(shù)據(jù)并制成表格，表格內(nèi)容應(yīng)涉及納入文獻(xiàn)的作者和出版時間、樣本量、療程、隨機(jī)方法和盲法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 引入Cochrane偏倚風(fēng)險表，由2名研究人員獨(dú)立評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，偏倚風(fēng)險表需評價內(nèi)容共7項(xiàng)，對每項(xiàng)評價內(nèi)容又分為高風(fēng)險”“低風(fēng)險”和“不清楚”。若2名研究人員意見不一致時，則求助第三方。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Rev Man 5.3軟件分別對臨床癥狀改善總有效率、PSQI評分和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析,采用OR表示二分類變量，SMD表示連續(xù)變量，置信區(qū)間均取(95% CI)。采用χ2檢驗(yàn)研究異質(zhì)性，如果存在異質(zhì)性(P≤0.10，I2>50%)，Meta分析選用隨機(jī)效應(yīng)模型；如果沒有異質(zhì)性(P>0.10，I2≤50%)，Meta分析選用固定效應(yīng)模型。以森林圖表示其結(jié)果。同時，繪制漏斗圖，對Meta分析內(nèi)文獻(xiàn)數(shù)量≥10的研究發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)篩選與資料描述 根據(jù)檢索詞檢索中國知網(wǎng)、萬方(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及Pubmed，共檢索收集到相關(guān)文獻(xiàn)166篇，其中中文文獻(xiàn)166篇，英文文獻(xiàn)0篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，由2位評價者獨(dú)立閱讀文題及摘要，最終按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選得到16[8-23]篇文獻(xiàn)，共1294例更年期失眠癥患者，其中試驗(yàn)組653例，對照組641例，納入文獻(xiàn)的篩選流程(圖1)，納入文獻(xiàn)的一般情況，見表1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的信息特征

2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入研究的16項(xiàng)研究均以中文發(fā)表，其中14項(xiàng)研究提及隨機(jī)方法，有6項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字法進(jìn)行隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究按就診順序進(jìn)行隨機(jī)分組，7項(xiàng)研究未提及具體隨機(jī)方法，有2項(xiàng)研究未提及隨機(jī)方法，均按照治療方法分組；納入研究均未提及分配隱藏方案；納入研究有2項(xiàng)研究提及盲法，為單盲，其他均未提及；納入文獻(xiàn)均未描述結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失情況；有8項(xiàng)研究存在選擇性報告情況；根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，不排除存在其他偏倚的可能性，納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險發(fā)表情況(圖2)。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險圖

3 Meta分析結(jié)果

3.1 兩組患者癥狀改善總有效率分析：14項(xiàng)研究[8-10,12-19,21-23 ]，共涉及1174例患者，試驗(yàn)組593例，對照組581例，報告了臨床癥狀改善總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.84，I2=0%)，表明納入研究間無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組臨床癥狀改善總有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.61，95%CI(2.53～5.14)，P<0.00001]，表明試驗(yàn)組臨床癥狀改善總有效率優(yōu)于對照組。根據(jù)試驗(yàn)組干預(yù)措施的差異，故進(jìn)行亞組分析。根據(jù)森林圖結(jié)果顯示，酸棗仁湯組與常規(guī)西藥治療組在臨床癥狀改善方面比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.26，95%CI(2.15～4.93)，P<0.00001]；酸棗仁湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療組與常規(guī)西藥治療組在臨床癥狀改善方面比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.71，95%CI(2.34～9.46)，P<0.0001]；無論是單純應(yīng)用酸棗仁湯或是酸棗仁湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療，其臨床癥狀改善總有效率均優(yōu)于常規(guī)西藥組(圖3)。

圖3 兩組患者癥狀改善總有效率比較森林圖

3.2 兩組患者PSQI評分分析：10項(xiàng)研究[10-11，13,15,17,18-20,22,23 ]，共涉及748例患者，試驗(yàn)組376例，對照組372例，報告了PSQI評分。納入的各項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.00001，I2=92%)，提示各研究間具有明顯異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型(SMD)進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組PSQI評分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.70，95%CI(-3.42～-1.97)，P<0.00001]，表明試驗(yàn)組PSQI評分改善效果優(yōu)于對照組。

由于納入的各項(xiàng)研究間具有明顯異質(zhì)性，根據(jù)試驗(yàn)組干預(yù)措施的差異，故進(jìn)行亞組分析。根據(jù)圖4森林圖結(jié)果顯示，酸棗仁湯組與常規(guī)西藥治療組PSQI評分各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.23，I2=29%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，酸棗仁湯組與常規(guī)西藥治療組在PSQI評分改善方面比較，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.99，95%CI(-2.48～-1.49)，P<0.00001]；酸棗仁湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療組與常規(guī)西藥治療組PSQI評分各研究間比較，具有明顯異質(zhì)性(P<0.00001，I2=95%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，酸棗仁湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療組與常規(guī)西藥治療組在PSQI評分改善方面比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3.29，95%CI(-4.30～-2.28)，P<0.00001]；即無論是單純應(yīng)用酸棗仁湯或是酸棗仁湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療，其在PSQI評分改善方面均優(yōu)于常規(guī)西藥組。

圖4 兩組患者PSQI評分比較森林圖

3.3 藥物安全性評價：納入的16項(xiàng)研究中有4項(xiàng)研究[10-12,17]報告了不良反應(yīng)，試驗(yàn)組用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)11例[10-11,17]，其中出現(xiàn)嗜睡7例，疲乏2例，心悸1例，口干1例，對照組涉及不良反應(yīng)97例[10-12,17]，其中嗜睡19例，疲乏3例，頭暈22例，皮疹14例，心悸11例，口干19例，胃腸道不適3例，宿醉反應(yīng)3例，耐藥性2例，根據(jù)納入研究報告結(jié)果顯示對照組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較試驗(yàn)組多，且程度更加嚴(yán)重。其余文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)。根據(jù)已發(fā)表的結(jié)果可認(rèn)為試驗(yàn)組相較對照組治療女性更年期失眠安全性更高。

4 發(fā)表偏倚性分析

4.1 癥狀改善總有效率發(fā)表偏倚性分析：圖形散點(diǎn)基本分布在垂直線兩側(cè)，分布不對稱，存在發(fā)表偏倚可能性較大(圖5)。

4.2 PSQI評分發(fā)表偏倚性分析：圖形散點(diǎn)多分布在垂直線右側(cè)，不對稱，表明存在發(fā)表偏倚可能性較大(圖6)。

圖5 癥狀改善總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖 圖6 PSQI評分發(fā)表偏倚漏斗圖

討 論

臨床上治療女性更年期失眠常以補(bǔ)血養(yǎng)肝、寧心安神為治則。酸棗仁湯由酸棗仁、茯苓、知母、川芎、甘草五味藥組成，是醫(yī)圣張仲景治療“心肝血虛所致虛煩不得眠”的代表方。方中君藥酸棗仁入心、肝二經(jīng)，養(yǎng)血補(bǔ)肝、寧心安神、滋陰斂汗；川芎辛散，調(diào)養(yǎng)肝血而疏理肝氣，其與酸棗仁配伍，散中寓收，補(bǔ)中有行，共奏養(yǎng)血調(diào)肝之效；茯苓寧心安神配伍川芎起到良好的清利肝膽的作用；知母功效為滋陰清熱以除煩；甘草調(diào)和諸藥，與酸棗仁配伍酸甘化陰，滋養(yǎng)肝陰。上述藥物合用具有顯著的疏肝養(yǎng)血、寧心安神、清熱除煩功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，酸棗仁湯具有調(diào)節(jié)5-HT、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)釋放的功能，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠和抗焦慮的作用，對更年期失眠可起到良好療效。

本研究從臨床癥狀改善總有效率、PSQI評分、不良反應(yīng)發(fā)生情況三個指標(biāo)系統(tǒng)評價了酸棗仁湯組與常規(guī)西藥治療組在女性更年期失眠療效和安全性上的差異。Meta分析結(jié)果表明：酸棗仁湯組在提高臨床癥狀改善總有效率和降低PSQI評分方面療效均優(yōu)于常規(guī)西藥治療組。同時，根據(jù)酸棗仁湯組干預(yù)措施中是否聯(lián)合常規(guī)西藥治療進(jìn)行的亞組分析結(jié)果亦可證明上述結(jié)論。而在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面，由于僅4項(xiàng)研究報告了相關(guān)內(nèi)容，報告嚴(yán)重缺乏，無法納入Meta分析，故本研究選擇對不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行描述性分析。結(jié)果顯示：常規(guī)西藥治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較酸棗仁湯組多，且程度劇烈，由此可認(rèn)為酸棗仁湯組安全性更高。同時本次系統(tǒng)評價存在需改進(jìn)方面：既往相關(guān)報道數(shù)量較少，造成本研究樣本量不足；納入的各項(xiàng)研究對于方法學(xué)的描述不全，和研究間樣本量、療程、以及干預(yù)措施因?yàn)殡S證加減帶來的差異，對不良反應(yīng)報道的缺乏，均可能導(dǎo)致偏倚的出現(xiàn)，存在高估上述結(jié)果的可能。本研究未能納入外文文獻(xiàn)，使得本研究說服力受限。

綜上所述，本研究雖存在局限性，但仍能在一定程度上說明酸棗仁湯治療女性更年期失眠較常規(guī)西藥治療更有優(yōu)勢，應(yīng)將其考慮作為治療更年期失眠的常用療法應(yīng)用于臨床。為更進(jìn)一步證實(shí)酸棗仁湯加減治療女性更年期失眠的療效及安全性，應(yīng)開展樣本充足、方法學(xué)完善、多中心的研究，為酸棗仁湯加減治療更年期失眠提供更新、質(zhì)量更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。