魏 巍,陳穎超,何璐羽,張桂玲△

1.河北省保定市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(保定 071000)；2.華北理工大學臨床醫(yī)學系(唐山 063000)

糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變(Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy，DCAN)是2型糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為心率變異性(Heart rate variability，HRV)降低、體位性低血壓、靜息狀態(tài)心動過速等[1]，容易導致心肌梗死、心源性猝死和無痛性心肌缺血等，是糖尿病患者心腦血管病死亡的重要因素[2-3]。西醫(yī)對DCAN治療多應用前列地爾、硫辛酸、甲鈷胺等藥物和物理治療等，雖有一定效果，但尚未形成規(guī)范、統(tǒng)一的治療方案。圍絕經(jīng)期女性由于卵巢功能衰退，雌激素分泌水平降低，可加重糖尿病患者的葡萄糖代謝紊亂和自主神經(jīng)功能失調(diào)，進而導致或加重包括DCAN在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥的形成和進展[4]，因此對于圍絕經(jīng)期DCAN的治療是近年來內(nèi)分泌學者研究的熱點和難點。中醫(yī)理論認為圍絕經(jīng)期糖尿病主要中醫(yī)病機為腎陰虧虛，而由此導致的血瘀是其主要致病因素，因此對于圍絕經(jīng)期DCAN的中醫(yī)治療應以補益脾腎、活血化瘀為主[5]。益腎化瘀湯是本院內(nèi)分泌科在糖尿病及其并發(fā)癥治療中總結的經(jīng)驗方，尤其對圍絕經(jīng)期女性糖尿病患者效果滿意，本研究與應用西藥治療的對照組比較，探討益腎化瘀湯治療圍絕經(jīng)期DCAN療效。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年6月至2020年1月我院內(nèi)分泌科收治的圍絕經(jīng)期DCAN患者110例，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，每組55例。治療組：55例，患者年齡45～55歲；平均(51.3±3.6)歲；體重指數(shù)(Body mass index，BMI)(23.8±2.1)kg/m2；改良 Kupperman指數(shù)評分(Kupperman Index,KMI)為(25.9±4.0)分；糖尿病病程2～18年，平均(8.8±2.4)年；心臟自主神經(jīng)病變病程4～23個月，平均(11.3±2.6)個月。對照組：55例，年齡46～55歲，平均(51.8±3.1)歲；BMI(23.6±2.4)kg/m2；KMI評分為(25.5±4.2)分，糖尿病病程2～19年，平均(8.5±2.6)年；心臟自主神經(jīng)病變病程3～21個月，平均(10.7±2.4)個月。兩組年齡、BMI、KMI評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病例納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]中糖尿病和DCAN的診斷標準；符合《實用婦產(chǎn)科學》[7]中圍絕經(jīng)期診斷標準；符合《中藥新藥臨床應用指導原則》[8]中腎虛血瘀證中醫(yī)標準；年齡45～55歲；入組前4周內(nèi)未應用影響心律的藥物和雌激素類藥物；不合并其它影響心臟活動和自主神經(jīng)功能的疾病。排除標準：合并婦科腫瘤或嚴重感染；有卵巢或子宮切除手術史；入組前4周內(nèi)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性、嚴重的代謝紊亂；合并心力衰竭、心律失常、高血壓心臟病、冠狀動脈硬化性心臟病、心肌病、心臟瓣膜病等其它心臟疾病；合并肝腎功能嚴重障礙、甲狀腺功能異常、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等疾?。贿^敏體質(zhì)或可能對本研究應用藥物過敏；合并影響藥物吸收的消化系統(tǒng)疾病。

2 治療方法

2.1 對照組：予以糖尿病常規(guī)治療，包括糖尿病飲食、規(guī)律作息、合理運動、戒除煙酒等，并根據(jù)自身情況應用二甲雙胍片或皮下注射門冬氨酸胰島素將血糖控制在要求范圍，合并高血壓和高脂血癥者給予纈沙坦、阿托伐他汀等藥物將血壓、血脂控制在正常范圍，口服甲鈷胺片(0.5 mg，批號：20151219)，0.5 mg/次，3次/d。

2.2 治療組：在對照組治療基礎上，口服益腎化瘀湯。方藥組成：茯苓、炒白術、黃芪、桑寄生、雞血藤各30 g，仙靈脾、赤芍、杜仲、制香附各15 g，補骨脂、當歸、丹參、川芎、澤瀉、續(xù)斷各10 g，仙茅、郁金各6 g?？诜鍎?，每劑煎取300 ml，分兩袋真空包裝。1劑/d，分早、晚兩次溫服，療程8周。

3 觀察指標 心率變異性指標：治療前后應用日本光電ECG-1250P型十二導聯(lián)動態(tài)心電圖儀對兩組進行動態(tài)心電圖檢測，記錄兩組心率變異性時域指標和頻域指標，時域指標包括R-R間期的標準差(Standar deviation of R-R interval,SDNN)、相鄰R-R間期之差的均方根(Root mean square of difference between adjacent R-R intervals,rMSSD)、相鄰 R-R間期差值>50 ms個數(shù)百分比(Percent of difference between adjacent R-R intervals>50ms,PNN 50)，頻域指標包括心率變異的低頻(Low frequency，LF)、心率變異的高頻(High frequency，HF)和LF/HF值。實驗室檢查治療前后，葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和餐后2h血糖(2h postprandial blood glucose，2hPG)，高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1c)，試劑盒均購自深圳晶美生物制品有限公司。放射免疫法測定血清性激素水平，包括雌二醇(Estradiol，E2)、促卵泡激素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)，試劑盒購自北京科瑞美科技有限公司。酶聯(lián)免疫法測定血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和白細胞介素-6( Interleukin-6，IL-6)。

4 療效評價 對兩組中醫(yī)證候進行評價[8]。顯效：臨床癥狀基本緩解。有效：癥狀有所緩解。無效：癥狀無減輕?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計學方法 選用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組患者心率變異性指標比較 兩組治療前心率變異性時域指標、頻域指標分別比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，治療組SDNN、rMSSD、PNN、LF、HF均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療組LF/HF低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后，治療組SDNN、rMSSD、PNN、LF、HF高于治療前，LF/HF低于治療前，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；對照組僅SDNN、rMSSD、LF、HF高于治療前，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前后心率變異性時域指標、頻域指標比較

2 兩組患者血糖相關指標比較 兩組治療前FPG、2hPG及HbA1c分別比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，F(xiàn)PG、2hPG及HbA1c均降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且治療組上述指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前后FPG、2hPG及HbA1c比較

3 兩組患者性激素相關指標比較 兩組治療前LH、FSH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，治療組LH、FSH降低，E2水平升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；對照組治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組各項指標比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清LH、FSH、E2水平比較

4 兩組患者炎癥因子水平比較 兩組患者治療前血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療組各項指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較(pg/ml)

5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 療程結束后，治療組和對照組總有效率分別為94.55%和76.36%，其中治療組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

討 論

圍絕經(jīng)期糖尿病主要病機特點為腎陰虧虛，腎藏精，主生殖，為先天之本，圍絕經(jīng)期女性沖任漸虛，天癸將竭，精血不足，腎陰虧虛，加之圍絕經(jīng)期女性社會、家庭事務繁雜，致其壓力過大，憂思過重，傷及脾胃，脾失健運，津液分布失司，致痰濁內(nèi)蘊，化熱傷陰，加重消渴；故脾虛也是圍絕經(jīng)期糖尿病的重要機制。同時患者消渴日久，耗氣傷陰，氣虛不能推動血行，致血脈瘀滯，心絡不通，久而生瘀，瘀血阻滯心絡而發(fā)為消渴心病，即圍絕經(jīng)期DCAN。本研究應用中藥方劑益腎化瘀湯由茯苓、炒白術、黃芪、桑寄生等17味中藥組成，其中黃芪、白術可健脾益氣[9]，茯苓、澤瀉健脾利水，以達到氣行則血行的治療目的，杜仲、桑寄生、仙茅、仙靈脾、補骨脂、續(xù)斷可滋陰補腎、填髓益精，雞血藤、赤芍、當歸、丹參、川芎可活血化瘀，制香附和郁金可疏肝理氣。全方配伍補中有行，化瘀而不傷正，共奏滋陰補腎、活血化瘀之功，使腎精得補，瘀血得祛，對圍絕經(jīng)期DCAN標本兼治。本研究結果顯示治療后治療組FPG、2hPG及HbA1c均低于對照組，性激素指標均優(yōu)于對照組，治療總有效率高于對照組，提示益腎化瘀湯有利于改善患者激素水平，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，提高中醫(yī)證候療效，使更多的圍絕經(jīng)期DCAN患者獲益。

心率變異性反映了心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動狀況，是評價心臟迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)張力平衡、預測不良心血管事件的有效指標[10-11]。其中SDNN表示交感和副交感神經(jīng)張力之和，反映了自主神經(jīng)的整體調(diào)節(jié)能力，rMSSD和PNN可反映迷走神經(jīng)的張力。而頻域指標HF也反映了迷走神經(jīng)的張力，LF受交感和副交感神經(jīng)的正負反饋調(diào)控，但主要反映交感神經(jīng)張力；LF/HF比值則體現(xiàn)了交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力的平衡狀態(tài)[12]。研究表明，炎癥反應參與了2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，炎癥因子通過多個環(huán)節(jié)破壞胰島β細胞，進而導致胰島素分泌下降和胰島素抵抗，促進糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)生[13]。其中TNF-α可隨著抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體含量的升高而增加，并促使后者通過免疫機制損傷外周神經(jīng)，TNF-α還與胰島素抵抗相互促進，參與糖尿病大血管病變的進程[14]；IL-6參與機體的炎癥反應和免疫調(diào)節(jié)。IL-1β是參與2型糖尿病胰島炎癥的促炎因子之一，IL-1β含量異常升高可誘導胰島β細胞凋亡和胰島素抵抗，促進糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和進展[15]。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，在機體蛋白質(zhì)、核酸和脂類的代謝中具有重要作用，并對外周神經(jīng)的損傷具有明顯促進作用[16-17]。本研究以甲鈷胺治療做對照，發(fā)現(xiàn)治療組心率變異性時域指標、頻域指標改善情況均優(yōu)于對照組，血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均低于對照組，提示益腎化瘀湯有利于改善自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)能力和迷走神經(jīng)張力，改善圍絕經(jīng)期DCAN患者交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)間的平衡狀態(tài)，其機制可能與降低機體的炎癥反應有關。

綜上所述，益腎化瘀湯有利于調(diào)節(jié)性激素和葡萄糖代謝，降低炎癥因子水平，改善自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)能力和迷走神經(jīng)張力，使交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)間不平衡狀態(tài)趨于平衡，治療效果較好。本研究納入病例數(shù)較少，有待進一步驗證和探討。