嚴(yán) 冬，鄭文潔

(1. 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇蘇州 215004； 2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

白塞綜合征(Behcet syndrome，BS)是一種慢性復(fù)發(fā)性自身免疫性疾病，其病理基礎(chǔ)為血管炎，可累及多臟器，如皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼，還可累及心臟大血管、消化道和神經(jīng)系統(tǒng)等。目前對于BS的治療，仍以激素、免疫抑制劑為主[1]，越來越多的生物制劑成功應(yīng)用于重癥、難治性BS患者[2-4]。

α干擾素(interferon-α，IFN-α)作為一種經(jīng)典藥物，具有抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗血管生成的作用[5-7]。早在1986年Tsambaos等[8]已將IFN-α用于BS的治療，2018年《歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(the European League Against Rheumatism，EULAR)指南》推薦IFN-α用于BS皮膚黏膜、眼炎等的二線治療[9]。IFN-α治療BS的相關(guān)研究主要集中在土耳其和德國，國內(nèi)相關(guān)研究較少見。隨著科技的進(jìn)步，生物制劑的種類越來越多，但I(xiàn)FN-α治療BS仍有其優(yōu)勢，本文就IFN-α治療BS的免疫機(jī)制及其臨床應(yīng)用總結(jié)如下。

1 IFN-α生物學(xué)作用

IFN在生物體內(nèi)普遍存在，分為Ⅰ型和Ⅱ型兩類，前者包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-δ、IFN-ω、IFN-κ、IFN-τ，后者包括IFN-γ，每種亞型都由特定細(xì)胞針對特定刺激而產(chǎn)生。IFN-α具有多種生物學(xué)效能，可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白實現(xiàn)對病毒的抑制，具有廣譜抗病毒作用；也可刺激自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等調(diào)節(jié)自身免疫；同時，還可以誘導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖[10]。此外，對腫瘤細(xì)胞的增殖有直接抑制作用，并可促進(jìn)其衰老和死亡[11]。

2 IFN-α治療BS的作用機(jī)制

BS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)有多種免疫機(jī)制參與，其中Th1/Th17細(xì)胞、Th17/Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)破壞在BS的發(fā)病中尤為重要[12]。Th17細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17，參與炎癥的發(fā)生，同時Th17細(xì)胞可上調(diào)BS患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[13]，病理可見BS患者血管壁中性粒細(xì)胞直接浸潤；此外，γδT細(xì)胞在局部聚積也參與BS炎癥發(fā)生[14]；機(jī)體固有免疫異常也參與BS發(fā)病。Albayrak等[15]發(fā)現(xiàn)BS葡萄膜炎患者急性期外周血CD4+T細(xì)胞和單核細(xì)胞高表達(dá)Toll樣受體2、3、4、8、9的mRNA。

Liu等[16]研究提出IFN-α2a可抑制BS患者CD4+T細(xì)胞釋放IL-17而增加IL-10的表達(dá)，IFN-α可調(diào)節(jié)促炎因子與抗炎因子如IL-6/IL-10的平衡[17]。IL-10無論在固有免疫，還是獲得性免疫中，均是一種強(qiáng)有力的抗炎因子[18]。IFN-α亦可上調(diào)Th17細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)因子IL-27的表達(dá)[19]。此外，IFN-α可抑制γδT細(xì)胞[20]，并抑制T細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[21]，減少中性粒細(xì)胞的吞噬作用及自由基的產(chǎn)生[22],同時，IFN-α亦可下調(diào)BS患者外周血CD4+T細(xì)胞和單核細(xì)胞Toll樣受體的表達(dá)[15],故IFN-α可通過多種免疫途徑，抑制BS的炎癥發(fā)生。

3 IFN-α在BS中的臨床應(yīng)用

IFN-α屬于Ⅰ型IFN中的一種，目前我國用于臨床的制劑主要有IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-α1b共3種，而后兩者臨床多用于抗病毒、抗腫瘤治療。IFN-α2a和IFN-α2b在結(jié)構(gòu)上僅存在1個氨基酸的差別，在BS治療中，IFN-α2a較IFN-a2b緩解率高[23]，尤其在眼部受累和皮膚黏膜損害時，而耐受性相當(dāng)[24]。

3.1 眼部受累

BS眼部受累發(fā)病率約50%～70%，典型表現(xiàn)為非肉芽腫性葡萄膜炎(Behcet’s uveitis, BU)，通常雙眼受累，可累及前、后葡萄膜，部分出現(xiàn)全葡萄膜炎。反復(fù)發(fā)作的眼炎或重癥患者易致盲[25]，是BS致殘的主要原因之一。

國外多項前瞻和回顧性研究表明IFN-α2a對難治性復(fù)發(fā)性BU有效，既可用于抑制BU眼部急性期炎癥[26]，也可用于慢性期的維持治療[27]，停藥后仍能維持長時間的病情穩(wěn)定[28]。土耳其將其列為激素聯(lián)合免疫抑制劑失敗的BU患者的一線治療藥。2018年，EULAR指南推薦IFN-α用于眼后節(jié)受累或急性威脅視力的初發(fā)和復(fù)發(fā)性BU患者。

國際上尚無統(tǒng)一的方案治療BU，以往的研究主要評價了IFN-α2a聯(lián)合激素治療BU的療效與安全性，推薦(300～900)萬IU/d。本研究團(tuán)隊近期針對30例難治性復(fù)發(fā)性BU患者，在激素聯(lián)合至少2種免疫抑制劑無效的情況下，加用重組人IFN-α2a，300萬IU，每天1次，4周后減量至300萬IU，隔日1次，維持3～4個月，患者BU復(fù)發(fā)率顯著降低(P<0.001)， 同時具有顯著的激素及免疫抑制劑節(jié)約效應(yīng)，隨訪期間未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，認(rèn)為IFN-α對于難治性BU可作為一種有效的附加治療[29]。

對于難治性BU，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α抑制劑已被證實有較好的療效及安全性[30-31]，但考慮其價格及潛在結(jié)核再激活風(fēng)險，仍有患者無法使用。近期一項回顧性臨床研究對比IFN-α2a與英夫利西單抗(infliximab，IFX)用于難治性BU的療效[32]，發(fā)現(xiàn)IFN-α2a與IFX均有較好治療效果，在治療6個月與12個月時，眼炎客觀指標(biāo)(如視覺敏感度、耀斑測量、前葡萄膜炎和玻璃體混濁的分級、黃斑厚度)均得到改善，且兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明IFN-α2a和IFX對于難治性BU的療效可能相當(dāng)。

3.2 皮膚、黏膜受累

皮膚、黏膜損害是BS突出的特點，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的口腔、外生殖器潰瘍，結(jié)節(jié)性紅斑、假性毛囊炎、丘疹膿皰性皮疹,部分患者會出現(xiàn)難治性皮膚、黏膜病變，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[33]。秋水仙堿對結(jié)節(jié)性紅斑或生殖器潰瘍(尤其是女性)有效，對口腔潰瘍的療效尚存在爭議。沙利度胺可用于嚴(yán)重口腔、生殖器潰瘍及皮膚病變的治療，但可能導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、胎兒畸形及周圍神經(jīng)炎。

K?tter等[34]在IFN-α2a治療BS眼部受累的臨床研究中觀察到IFN-α2a同樣可以改善BS皮膚、黏膜病變，50例患者口腔潰瘍均改善，其中36%完全消退，38例合并皮膚損害(包括丘疹膿皰性皮疹、結(jié)節(jié)性紅斑)、26例合并外陰潰瘍、2例合并消化道潰瘍的患者病灶均消失。Alpsoy等[35]關(guān)于IFN-α2a治療BS的隨機(jī)雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α2a顯著縮短BS患者口腔潰瘍的病程及改善疼痛程度，同時顯著減少外陰潰瘍及丘疹膿皰性皮疹的發(fā)作頻率。IFN-α用于治療BS皮膚黏膜病變的劑量，通常以300萬IU每周3次開始，此后每周遞增300萬IU，至(900～1 200)萬IU 每周3次維持，個別研究使用IFN-α 300萬IU每天1次治療，均有較高的安全性[36]。因而，對于BS難治性皮膚、黏膜病變，IFN-α可作為一種選擇。

3.3 消化道受累

消化道是BS常見受損部位，從口腔至肛門的全消化道均可累及，稱為腸BS。其潰瘍可為單發(fā)、多發(fā)，深淺不一，嚴(yán)重者可出現(xiàn)潰瘍穿孔、出血、腸腔狹窄等。目前對于腸BS的治療方案均基于回顧性研究分析，對于急性期，建議激素聯(lián)合5-氨基水楊酸或硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)治療，重癥或難治性腸BS患者，可考慮單抗類TNF-α抑制劑和/或沙利度胺治療[9]。

IFN-α在腸BS中的應(yīng)用少見報道，Grimbacher等[37]早在1997年報道1例BS同時伴發(fā)眼炎及腸道潰瘍的患者，使用IFN-α2a治療，2周后腹瀉好轉(zhuǎn)，視網(wǎng)膜滲出改善，4個月后復(fù)查腸鏡顯示位于回腸末端和結(jié)腸的潰瘍已消失，10個月后停藥，病情長期穩(wěn)定。Monastirli等[38]報道1例腸BS患者，結(jié)腸多發(fā)深大潰瘍，合并脊髓炎及BU，激素聯(lián)合IFN-α 300萬IU每周3次，2周后加量至600萬IU每周3次，9 d后癥狀改善，治療4周時腸道潰瘍完全緩解，6周時神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失。此外，在一項IFN-α2a治療BU的臨床研究中[34]，2例患者在眼部癥狀改善的同時，消化道潰瘍也愈合。

以上病例均同時合并眼部受累，在治療的同時腸道潰瘍亦改善，提示IFN-α對于腸BS可能有潛在療效，有待更多臨床研究去證實。

3.4 血管受累

BS血管受累稱之為血管白塞綜合征(vascular BS，VBS)， 是BS較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。動靜脈均可受累，靜脈血栓的發(fā)病率較高，常為多發(fā)，治療反應(yīng)差，易復(fù)發(fā)；動脈系統(tǒng)被累及時可引起動脈狹窄、閉塞、擴(kuò)張或產(chǎn)生動脈瘤。目前認(rèn)為中性粒細(xì)胞活化、內(nèi)皮系統(tǒng)損傷、凝血功能紊亂在VBS發(fā)生發(fā)展中起重要作用。對于VBS，推薦激素聯(lián)合免疫抑制劑如AZA、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)等治療，單抗類TNF-α抑制劑推薦用于難治性深靜脈血栓或動脈瘤的VBS患者[9]。其他生物制劑，如IL-6受體拮抗劑托珠單抗在難治性VBS中也有較好療效[3]。

2019年，Demir等[39]報道2例IFN-α成功治療VBS的案例，2例患者均為青少年，1例出現(xiàn)肺動脈、下腔靜脈、肝靜脈多發(fā)血栓，1例右心室血栓形成，同時合并肺動脈及其分支多發(fā)動脈瘤，前者接受IFN-α2a 每周3次聯(lián)合激素、低劑量CYC治療，1個月后患者發(fā)熱、咯血消失，炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，3月后復(fù)查血栓明顯縮小,另一例接受IFN-α2a 每周2次聯(lián)合激素、AZA治療，2周后癥狀消失、炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，1年后動脈瘤及心臟血栓消失，治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

近期，一項關(guān)于BS合并下肢深靜脈血栓的回顧性研究納入了33例患者[40]，AZA用于一線治療，IFN-α用于二線治療(2例患者因合并眼炎，IFN-α用于一線治療)， 發(fā)現(xiàn)IFN-α較AZA有更高的血管再通率，以及血栓的復(fù)發(fā)率更低，該研究同時證實血管再通率是BS合并下肢深靜脈血栓復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)，僅1例患者因出現(xiàn)甲狀腺炎而停藥。

IFN-α在VBS中的應(yīng)用是一個較新的嘗試，其有效性有待更多的臨床數(shù)據(jù)去證實。

3.5 神經(jīng)系統(tǒng)受累

神經(jīng)系統(tǒng)受累是BS較少見的并發(fā)癥之一，稱為神經(jīng)白塞綜合征(Neuro-Behcet syndrome, NBS)， 根據(jù)受累部位分為實質(zhì)受累、非實質(zhì)受累和周圍神經(jīng)病變，致殘致死率較高，其中實質(zhì)受累病死率高達(dá)11.1%[41]，但NBS的治療目前尚未見隨機(jī)病例對照研究。2014年NBS專家共識將TNF-α抑制劑及IFN-α推薦用于一線藥物[如AZA、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofbtil，MMF)、甲氨蝶呤]無效、不耐受或復(fù)發(fā)、進(jìn)展性NBS的治療[42]。

IFN-α用于NBS的治療僅限于個案報道[2,38,43-45]，6例患者中5例實質(zhì)受累，1例病灶不明確，表現(xiàn)為反復(fù)癲癇發(fā)作。3例患者在使用激素、免疫抑制劑(如AZA、MMF、CYC)無效時選擇IFN-α，300萬IU每天或隔天1次[2,44]，治療1個月后，患者癥狀及影像學(xué)改善，病情持續(xù)穩(wěn)定，IFN-α減量至300萬IU每周3次；3例患者將IFN-α用于一線治療[38,43,45]，其中1例同時合并BU及腸道潰瘍[38]，分別使用300萬IU、600萬IU、900萬IU每周3次，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善的同時，黏膜損害包括口腔潰瘍、腸道潰瘍亦好轉(zhuǎn)，僅2例出現(xiàn)輕度流感樣癥狀。

4 不良反應(yīng)

IFN-α耐受性好，其不良反應(yīng)通常與劑量相關(guān)[23]，以流感樣癥狀最常見(約88%)，其次為輕度白細(xì)胞減少(30%)、脫發(fā)(10%)。在使用IFN-α期間，有誘發(fā)自身抗體陽性及甲狀腺疾病的報道[40,46]，故建議治療期間監(jiān)測自身抗體和甲狀腺功能，此外，需要注意的是IFN-α可增加抑郁及自殺風(fēng)險[47]。

目前對于難治性BS，TNF-α抑制劑在治療藥物中仍占據(jù)較高地位，有確定的療效，需要注意的是TNF-α在抵御特殊感染[如殺傷結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)、防止結(jié)核播散、清除乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)]中起到重要作用。我國是MTB和HBV感染的大國，據(jù)統(tǒng)計，我國活動性肺結(jié)核患病率達(dá)每10萬人459例[48]，HBV感染人數(shù)高達(dá)8 600.7萬例[49]。已有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑可導(dǎo)致結(jié)核活動[50]，也可導(dǎo)致HBV的再激活或活動性疾病的惡化[51]，此外，TNF-α抑制劑增加腫瘤風(fēng)險[52]，所以，部分重癥或難治性BS患者無法使用TNF-α抑制劑，而IFN-α對結(jié)核感染有保護(hù)作用[53]，同時IFN-α可用于抗HBV治療[5]，因此，IFN-α可作為該類患者的治療選擇。

綜上所述，對于傳統(tǒng)治療無效的BS患者，尤其對其他生物制劑如TNF-α抑制劑不耐受或存在使用禁忌時，IFN-α是一種較好選擇，IFN-α通過多種免疫機(jī)制作用于BS，安全性較高，同時有越來越多的證據(jù)指明其有效性，但仍需要大量臨床研究去進(jìn)一步證實。