王一帆，范 稹，成姚斌，金月波，霍 陽(yáng)，何 菁△

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044； 2.湖北省荊門(mén)市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖北荊門(mén) 448000；3. 北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100044)

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome, pSS)是一種以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和淚腺、唾液腺等外分泌腺受累為特征的慢性自身免疫性疾病[1]，其主要表現(xiàn)為口干、眼干。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，約20%～40%的患者存在廣泛的腺體外受累，可累及多個(gè)臟器，如引起肺間質(zhì)病變、腎小管功能受損、血液系統(tǒng)受累、周?chē)窠?jīng)病等[2-4]。近年來(lái)，pSS患者中越來(lái)越常見(jiàn)的疲勞、焦慮、抑郁、睡眠困難等問(wèn)題逐漸引起臨床醫(yī)師們的關(guān)注[5-7]，其中睡眠障礙問(wèn)題尤為突出。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，75%的pSS患者存在中到重度睡眠障礙[8]，且已對(duì)患者的日常生活造成影響。pSS在我國(guó)患病率為0.29%～0.77%，高于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的患病率[9-10]，我國(guó)pSS患者人數(shù)龐大，而國(guó)內(nèi)尚未檢索到對(duì)于該方面完整的研究。本研究旨在采用回顧性研究分析我國(guó)pSS患者的睡眠障礙的發(fā)生率及相關(guān)影響因素，包括一般資料、血清學(xué)、疾病活動(dòng)度、焦慮及抑郁心理狀況等多個(gè)方面，進(jìn)一步更為全面地認(rèn)識(shí)pSS，特別是患者的睡眠情況，以期指導(dǎo)臨床治療，必要時(shí)可予相應(yīng)的睡眠指導(dǎo)和治療早期干預(yù)，提高患者整體生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)2018年2月至2019年6月在北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門(mén)診就診及住院的pSS患者進(jìn)行回顧性研究，所有納入患者均符合2002年美國(guó)-歐洲聯(lián)盟指定的干燥綜合國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(American-European Consensus Group，AECG)或2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)發(fā)表的干燥綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(ACR標(biāo)準(zhǔn))。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神神經(jīng)類(lèi)疾病史，影響睡眠；②有藥物濫用史、吸毒史；③病情嚴(yán)重不能獨(dú)立完成問(wèn)卷者；④有阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征病史；⑤有鼻竇炎、鼻中隔偏曲等影響睡眠的疾病史；⑥近期有外傷、手術(shù)史等。

1.2 研究方法

由專科醫(yī)生評(píng)估pSS的病情活動(dòng)度，在醫(yī)生指導(dǎo)下患者自行完成睡眠質(zhì)量、抑郁情況、焦慮程度等調(diào)查量表，專人負(fù)責(zé)發(fā)放問(wèn)卷與問(wèn)卷回收。

一般資料：包括性別、年齡、身高、職業(yè)、病程，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index, BMI)。病情評(píng)估：包括血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、補(bǔ)體、免疫球蛋白、抗核抗體(anti-nuclear antibody, ANA)、類(lèi)風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗SSA抗體(anti-SS-A antibody)、抗SSB抗體(anti-SS-B antibody)、抗α-胞襯蛋白(anti-α-fordrin antibody)、γ球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein, RBP)、尿β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl β-D glucosidase, NAG)， pSS疾病活動(dòng)度采用歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)發(fā)表的EULAR-SS疾病活動(dòng)度評(píng)分(the EULAR SS disease activity index，ESSDAI)評(píng)估。

睡眠質(zhì)量及其他相關(guān)量表：①匹茲堡睡眠質(zhì)量量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)：評(píng)估患者近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量，共包括19個(gè)條目，具體分為睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物使用及日間功能障礙7個(gè)部分，各部分累計(jì)得分為PSQI總分。參照國(guó)內(nèi)睡眠質(zhì)量研究常模及結(jié)締組織病睡眠障礙的相關(guān)研究[11]，總分>7分評(píng)定為有睡眠障礙，11～15分為中度睡眠障礙，16～21分為重度睡眠障礙。②抑郁癥篩查量表(patient health questionnaire-9，PHQ-9)： 由 9個(gè)條目構(gòu)成，用于評(píng)估患者近2周內(nèi)抑郁情況，每個(gè)條目均賦值0～3分，各條目得分累計(jì)為PHQ-9總分，其中0～4分：無(wú)抑郁；5～9分：有抑郁癥狀；10～14分：明顯抑郁癥狀；15～27分：重度抑郁?？偡衷礁?，表明抑郁程度越重。③廣泛性焦慮量表(generalized anxiety disorde-7，GAD-7)： 由7個(gè)條目構(gòu)成，用于評(píng)估研究對(duì)象近2周內(nèi)焦慮情況。每個(gè)條目均賦值0～3分，各條目得分累計(jì)為GAD-7總分，其中0～4分：無(wú)焦慮；5～9分：輕度焦慮；10～14分：中度焦慮；15～27分：重度焦慮?？偡衷礁撸砻鹘箲]程度越重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共發(fā)放問(wèn)卷230份，回收204份問(wèn)卷，剔除無(wú)效問(wèn)卷，有效問(wèn)卷共186份。共入選pSS患者186例，其中女性180例，男性6例。以pSS患者的PSQI分值>7分為界，將入選pSS患者分為睡眠障礙組(152例)和睡眠正常組(34例)， 女性在各組中所占比例分別為96.1%(146例)、100%(34例)，見(jiàn)表1；血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、免疫球蛋白IgA、補(bǔ)體C3在pSS患者睡眠障礙組和睡眠正常組相比，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。睡眠障礙組的CRP、抗α-胞襯蛋白、RF、IgA、RBP、β2-MG均高于睡眠正常組，HGB、IgG、γ球蛋白、NAG均低于睡眠正常組，且CRP在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 pSS患者睡眠障礙組和睡眠正常組基本資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups of pSS patients

表2 pSS患者睡眠障礙組和睡眠正常組臨床資料比較Table 2 Comparison of laboratory features between the two groups of pSS patients

2.2 PSQI、PHQ-9、GAD-7評(píng)分比較

PSQI評(píng)分>7分者，即有睡眠障礙的pSS患者共有152例，在本研究中pSS患者睡眠障礙的發(fā)生率為81.7%，其中存在中重度睡眠障礙患者，PSQI評(píng)分≥11分，共98例，即52.7%。pSS患者睡眠障礙組在主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物使用及日間功能障礙7個(gè)方面的評(píng)分，均明顯高于睡眠正常組，且組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。此外，睡眠障礙組在PHQ-9、GAD-7二者的總分均明顯高于pSS患者睡眠正常組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 pSS患者睡眠障礙組和睡眠正常組PSQI評(píng)分比較Table 3 The PSQI score of pSS patients of sleep-disordered group and normal sleep group

表4 pSS患者睡眠障礙組和睡眠正常組PHQ-9、GAD-7評(píng)分比較Table 4 The PHQ-9 score and GAD-7 score of pSS patients of two groups

2.3 睡眠障礙的相關(guān)因素分析

對(duì)pSS患者進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，病程、焦慮情緒、抑郁傾向評(píng)分與PSQI評(píng)分呈正相關(guān)(病程r=0.151，P=0.042；GAD-7評(píng)分r=0.240，P=0.001；PHQ-9評(píng)分r=0.421，P<0.001)，而補(bǔ)體C3、C4與PSQI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(補(bǔ)體C3:r=-0.021，P=0.006；補(bǔ)體C4：r=-0.235，P=0.002)。

2.4 pSS患者睡眠障礙影響因素的二元Logistic回歸分析

選取PSQI總分單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及已有前期文獻(xiàn)報(bào)道的有意義的指標(biāo)，包括病程、PHQ-9、GAD-7、BMI、WBC、C3、C4等因素為自變量，以PSQI總分為因變量，建立模型進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示病程、PHQ-9評(píng)分為該模型中影響患者睡眠障礙貢獻(xiàn)最大的變量；病程，OR=2.809，95%CI: 1.21～6.52)(P<0.05)；PHQ-9評(píng)分，OR=1.422,95%CI: 1.04～1.94)(P<0.05)，而焦慮及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)與睡眠障礙無(wú)明顯相關(guān)。

3 討論

目前睡眠障礙的機(jī)制不甚明確，但結(jié)締組織病患者的睡眠障礙發(fā)病率越來(lái)越突出，國(guó)外文獻(xiàn)曾報(bào)道類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡可增加罹患睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)[12-14]，且曾有文獻(xiàn)報(bào)道，與RA患者相比，pSS患者睡眠障礙患病率顯著較高[8,15-16]。而關(guān)于pSS睡眠障礙的發(fā)病率問(wèn)題，國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn),Tishler 等[8]報(bào)道在一項(xiàng)以色列的有65例pSS患者的研究中有75%pSS患者有中至重度睡眠障礙；Gudbjornsson 等[15]闡述了40例瑞典pSS患者的研究中有72%的人主訴的睡眠時(shí)間較少；另外，一項(xiàng)29例意大利pSS患者的研究中，有高達(dá)82.8%的人有睡眠障礙，且PSQI平均得分(8.62±4.58)分[7,15]。pSS患者存在較為嚴(yán)重的睡眠障礙，甚至已影響到患者的日常生活，這已經(jīng)成為不可否認(rèn)的事實(shí)，我國(guó)患病人數(shù)眾多，但尚未檢索到對(duì)于我國(guó)pSS患者的睡眠情況較為完整的研究。本研究納入了較多的患者，在總結(jié)歸納了186例pSS患者的研究中，睡眠障礙的發(fā)生率為81.7%[(PSQI平均(12.29±3.30)分]，這一數(shù)據(jù)與國(guó)外文獻(xiàn)相符，同時(shí)，PSQI平均得分高于國(guó)外，52.7%的pSS患者存在中、重度睡眠障礙。本研究證實(shí)了我國(guó)pSS患者亦存在較為嚴(yán)重的睡眠障礙，該問(wèn)題需引起我們的重視和關(guān)注。

導(dǎo)致睡眠障礙發(fā)生的因素是多方面的，在一般人群中，體質(zhì)量增加、抑郁、疼痛、免疫功能受損等因素均可增加發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)[17]。在pSS患者中抑郁情緒、疲勞、焦慮、嗜睡等均明顯高于對(duì)照組，白天過(guò)度嗜睡尤為明顯[15,18-19],這與本研究中患者的焦慮、抑郁狀態(tài)與PSQI總分成正相關(guān)結(jié)論一致。在一篇關(guān)于風(fēng)濕性疾病睡眠障礙的綜述中指出，pSS患者與健康對(duì)照組和RA患者相比，pSS患者白天嗜睡明顯增多，約為RA組5倍，約為對(duì)照組的3倍，并且更容易疲勞和午睡[18]；與骨關(guān)節(jié)炎患者對(duì)照組相比，通過(guò)Epworth嗜睡量表測(cè)量的女性pSS患者白天明顯過(guò)度嗜睡[20]。更有國(guó)外文獻(xiàn)分析指出，pSS患者的睡眠障礙患病率增加，主要表現(xiàn)在白天嗜睡、主觀睡眠障礙、夜間覺(jué)醒和睡眠持續(xù)時(shí)間短等方面[21]。曾有研究表明，口干癥狀對(duì)睡眠有著明顯的干擾作用，口干是睡眠質(zhì)量的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且有研究嘗試提出了采取對(duì)口干的干預(yù)，緩解口干癥狀以改善睡眠質(zhì)量的措施[22]。也有研究認(rèn)為，夜間覺(jué)醒可能與覺(jué)醒飲水以緩解口干癥狀有關(guān)[20]。有研究顯示干眼癥患者睡眠欠佳，睡眠質(zhì)量與干眼的程度有關(guān)[23]。疼痛，尤其是夜間疼痛，在pSS睡眠障礙患者中較為常見(jiàn)，研究提示疼痛程度增加時(shí)睡眠質(zhì)量明顯下降，因此，我們可以通過(guò)緩解疼痛的方法，改善患者睡眠質(zhì)量[16]。此外，夜尿、睡眠期間腿動(dòng)或肢體運(yùn)動(dòng)與睡眠障礙有關(guān)，其中睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致白天嗜睡[15,20]。

國(guó)外一項(xiàng)以使用睡眠多導(dǎo)圖監(jiān)測(cè)的研究中提示，pSS睡眠障礙患者的呼吸暫停-低通氣指數(shù)可達(dá)到健康對(duì)照組的兩倍，并且睡眠呼吸暫停綜合征的患病率顯著更高(64%vs.28%)，并且建議pSS睡眠障礙患者需完善睡眠多導(dǎo)圖評(píng)估睡眠客觀指標(biāo)，包括監(jiān)測(cè)睡眠期腿動(dòng)、夜間喚醒事件、呼吸暫停-低通氣指數(shù)等，如患者出現(xiàn)嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，建議接受持續(xù)氣道正壓通氣 (continuous positive airway pressure，CPAP)治療以改善睡眠質(zhì)量[18,21],而且有研究提示pSS患者發(fā)生睡眠呼吸暫停與EULAR-SS患者報(bào)告指數(shù)(EULAR Sj?gren’s syndrome patient reported index, ESSPRI)評(píng)分相關(guān)，尤其是口干、疼痛[24]，其機(jī)制可能與pSS患者唾液和上氣道襯里表面張力增加有關(guān)[25]。也有研究提示未觀察到睡眠障礙與ESSDAI之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)[26]，這與本研究結(jié)論一致，ESSDAI不是發(fā)生睡眠障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因評(píng)估患者疾病活動(dòng)度量表不一致，目前考慮睡眠障礙與疾病活動(dòng)度關(guān)系暫不明確。

國(guó)外已有研究表明，睡眠剝奪組與睡眠正常組相比，患者血清CRP濃度明顯升高[27]。Emami Zeydi 等[28]在血液透析患者中進(jìn)行了一項(xiàng)睡眠質(zhì)量與CRP水平相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示患者睡眠質(zhì)量下降與血清CRP水平明顯相關(guān)(P<0.05)。Ho等[29]的研究中證明了在血清CRP<3 mg/L分組中，即血清CRP水平較低組中，患者的失眠情況與較高CRP水平明顯相關(guān)。Irwin 等[30]在2016年對(duì)全世界范圍內(nèi)已出版的全部英文文獻(xiàn)做了全面的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，基于全世界人群的樣本，近34 000參與者，綜合所有現(xiàn)有的睡眠障礙的評(píng)估方法，明確證實(shí)了睡眠障礙與較高血清CRP水平顯著相關(guān)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并提出了CRP升高可能是由于更持久或更嚴(yán)重的睡眠障礙的結(jié)果。這與本研究中血清CRP水平在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果一致。而對(duì)于因患者睡眠障礙導(dǎo)致血清CRP升高，抑或是血清CRP升高提示機(jī)體慢性炎癥活動(dòng)而進(jìn)一步加重睡眠障礙的機(jī)制，目前不甚明確，仍需進(jìn)一步探究。

睡眠障礙很可能與pSS或者自身免疫病患者的慢性免疫性炎癥相關(guān)，而與此同時(shí)，長(zhǎng)期睡眠障礙也可能會(huì)反過(guò)來(lái)影響機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)，增加患自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[19,31]。Irwin 等[32]的研究顯示,睡眠剝奪可引起患者體內(nèi)白細(xì)胞介素-2(interleukin-2, IL-2)減少及IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等細(xì)胞因子增多，在實(shí)驗(yàn)性睡眠剝奪的健康人中，Treg的抑制活性減少，這提供了睡眠障礙與自身免疫疾病之間聯(lián)系的證據(jù)[33]。目前，已有研究證實(shí)pSS等自身免疫病患者中,TNF-α和干擾素-α等促炎因子與疲勞有關(guān)[34]。后續(xù)我們會(huì)進(jìn)一步探究pSS睡眠障礙的患者血清中細(xì)胞因子及T細(xì)胞的變化，監(jiān)測(cè)患者睡眠障礙程度與促炎因子或免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞水平是否具有明確相關(guān)性，進(jìn)而探究是否可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等方式改善患者睡眠質(zhì)量。

pSS患者中睡眠障礙的發(fā)生率如此之高，需引起臨床醫(yī)師的關(guān)注和重視。臨床醫(yī)師需在診治pSS疾病本身的同時(shí)，關(guān)注患者睡眠情況及抑郁、焦慮等相關(guān)影響因素，整體評(píng)估和管理病情，以期早期干預(yù)，積極干預(yù)，并通過(guò)改善口干、疼痛、抑郁、焦慮等相關(guān)因素來(lái)改善患者睡眠質(zhì)量，進(jìn)一步提高患者整體生活質(zhì)量，改善預(yù)后。