陳家麗，金月波，王一帆，張曉盈，李 靜，姚海紅，何 菁，李 春

(北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)破壞為主要臨床表現(xiàn)的慢性、致殘性、自身免疫病[1]。RA多發(fā)生于20～55歲，男女患病比例約為1 ∶4。臨床上將發(fā)病年齡≥60歲的患者定義為老年發(fā)病RA(elderly-onset rheumatoid arthritis, EORA)，發(fā)病年齡<60歲的患者定義為青壯年發(fā)病RA(younger-onset rheumatoid arthritis, YORA)，兩者之間在臨床表現(xiàn)和生物學(xué)特征等方面均存在差異[1]。隨著人口老齡化的加重，EORA患病率增加，充分認(rèn)識(shí)EORA的臨床特點(diǎn)對(duì)疾病的治療和改善預(yù)后至關(guān)重要。

由于慢性炎癥，RA被認(rèn)為是心血管疾病(cardio-vascular disease，CVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性炎癥狀態(tài)和傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素相互作用，促進(jìn)了RA患者動(dòng)脈粥樣硬化及CVD的發(fā)生和發(fā)展[1-2]。以往研究顯示，RA患者CVD的發(fā)生率是普通人群的2倍，且CVD使RA患者的死亡率增加約60%，主要包括缺血性心臟病、腦出血或腦卒中[3-4]。EORA患者因高齡、病情重等原因，罹患CVD的風(fēng)險(xiǎn)可能更高于YORA，且EORA患者往往合并癥較多，給治療帶來了困難。本研究通過比較EORA和YORA患者臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異，分析EORA患者合并CVD的危險(xiǎn)因素，以期為EORA的臨床診療提供流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究人群

入選標(biāo)準(zhǔn)：門診或住院符合1987年或2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[5]，能配合面對(duì)面問卷調(diào)查的RA患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在精神神經(jīng)障礙或嚴(yán)重軀體功能障礙不能進(jìn)行問卷調(diào)查的RA患者。

1.2 研究方法

本研究經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，是一項(xiàng)大樣本橫斷面臨床研究。收集2009年7月至2014年12月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院的RA患者的臨床資料。對(duì)于研究時(shí)間段內(nèi)多次就診的患者，選取第一次就診記錄作為橫斷面調(diào)查的信息?；颊咴诰驮\時(shí)采取面對(duì)面問卷調(diào)查，由醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者完成問卷填寫，同時(shí)通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集和錄入患者的臨床資料。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

1.3.1患者流行病學(xué)資料 包括性別、年齡、民族、職業(yè)等。

1.3.2疾病臨床資料 包括發(fā)病年齡、病程、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(0～28個(gè))、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(0～28個(gè))、畸形關(guān)節(jié)數(shù)(0～28個(gè))；關(guān)節(jié)外表現(xiàn)包括肺間質(zhì)病變、干燥綜合征、Felty綜合征等；血清學(xué)指標(biāo)包括動(dòng)態(tài)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗環(huán)瓜氨酸多肽 (anti-cyclic citrullinated peptide，anti-CCP)抗體。記錄疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity score，DAS)，DAS28-ESR共分為4個(gè)等級(jí)：臨床緩解(DAS28-ESR≤2.6)、輕度活動(dòng)(DAS28-ESR為>2.6且≤3.2)、中度活動(dòng)(DAS28-ESR為>3.2 且≤5.1)和重度活動(dòng)(DAS28-ESR>5.1)[6]。

1.3.3疾病用藥 非甾體類抗炎藥，包括塞來昔布(celecoxib)等；改善病情的抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)，包括甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、來氟米特(leflunomide, LEF)、羥氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)等；糖皮質(zhì)激素；生物制劑。記錄每種藥物使用的起止時(shí)間、用法及用量。DMARDs的應(yīng)用定義為規(guī)律使用DMARDs≥3個(gè)月。

1.3.4CVD及其危險(xiǎn)因素 缺血性心臟病由以下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)診斷：病史中確診缺血性心臟病、心絞痛(穩(wěn)定或不穩(wěn)定)、急性心肌梗死，或心電圖中存在病理性Q波并伴有典型心絞痛癥狀，或冠狀動(dòng)脈造影/冠狀動(dòng)脈CT檢查顯示至少一條冠狀動(dòng)脈狹窄>50%。外周動(dòng)脈疾病定義為：典型間歇性跛行、踝肱壓力指數(shù)<0.5，或行外周動(dòng)脈重建術(shù)，或因肢體缺血、壞疽行截肢術(shù)。腦血管疾病包括缺血性和出血性腦血管病，根據(jù)臨床表現(xiàn)、CT、MRI診斷[7]。CVD危險(xiǎn)因素包括體重指數(shù)(body mass index, BMI)、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖耐量異常/糖尿病。根據(jù)亞洲人的肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)，BMI≥24為超重，BMI≥28為肥胖。高血壓定義為非同日≥3次測(cè)得收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，或目前正口服降壓藥。糖耐量異常定義為口服糖耐量試驗(yàn)第2小時(shí)的血糖水平≥11.1 mmol/L。糖尿病定義為調(diào)查時(shí)空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或口服糖耐量試驗(yàn)異常，或目前正口服降糖藥。高脂血癥包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥定義為血清膽固醇水平≥6.5 mmol/L，高甘油三酯血癥定義為血清甘油三酯水平≥2.26 mmol/L，或目前正口服降酯藥。所有上述診斷均經(jīng)客觀檢查證實(shí)并經(jīng)相關(guān)科室確診。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0(IBM)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用Student’st檢驗(yàn)比較組間差異。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較組間差異。計(jì)數(shù)資料用樣本量(比值)表示，采用卡方或Fisher精確檢驗(yàn)比較組間差異。通過二元多因素Logistic回歸分析EORA合并CVD的影響因素，計(jì)算OR和95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群一般資料

本研究共納入RA患者1 116例，其中男性235例，女性881例，男女比例為1 ∶3.7。中位年齡為57 (48, 66)歲，中位病程為6 (2, 14)年。根據(jù)患者的發(fā)病年齡，將RA患者分為EORA組和YORA組。

2.2 EORA患者臨床特點(diǎn)

EORA組共212例，中位年齡為72 (68, 77)歲，發(fā)病年齡為68 (63, 71)歲，病程為2 (1, 6)年。YORA組共904例，中位年齡為53 (45, 59)歲，發(fā)病年齡為43 (34, 51)歲，病程為7 (2, 15)年。EORA組男性患者比例、畸形關(guān)節(jié)數(shù)均明顯高于YORA組[32.1%vs. 18.5%,χ2=19.11,P<0.001; 6 (2，12)vs. 3 (2，7),Z=-3.60,P<0.001]。在關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、CRP、ESR及DAS28-ESR方面，EORA組水平高于YORA組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

在關(guān)節(jié)外臨床表現(xiàn)方面，EORA組肺間質(zhì)病變比例高于YORA組(23.6%vs. 12.6%,χ2=16.50，P<0.001)，YORA組合并干燥綜合征的比例高于EORA組(13.5%vs. 5.2%,χ2=11.29，P=0.001)。其他關(guān)節(jié)外臨床表現(xiàn)，包括漿膜炎、皮膚血管炎、周圍神經(jīng)病變等，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 RA患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of RA patients

在疾病用藥方面，EORA組不使用DMARDs的比例高于YORA組(35.4%vs. 26.7%，χ2=6.43，P=0.011)，其中HCQ (18.4%vs. 34.3%，χ2=20.19，P<0.001)、MTX (21.2%vs. 28.87%，χ2=5.04，P=0.025)及SSZ (23.1%vs. 32.3%，χ2=6.83，P=0.009)的使用率顯著低于YORA組，其他種類的DMARDs、糖皮質(zhì)激素和生物制劑的應(yīng)用上，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3 EORA患者CVD的臨床特點(diǎn)

合并CVD的RA患者共164例(14.7%)，其中EORA組59例，YORA組105例，兩組CVD的患病率分別為27.8%和11.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=40.46，P<0.001)。EORA組罹患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦血管病及外周血管病的比例均顯著高于YORA組，分別為17.9%vs. 7.6% (χ2=20.21，P<0.001)、12.7%vs. 5.4% (χ2=13.90，P<0.001)、16.5%vs. 5.8% (χ2=27.65，P<0.001)， 見表2。

在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素方面，EORA組吸煙(23.6%vs. 14.4%，χ2=10.76，P<0.001)、高血壓(44.8%vs. 22.0%，χ2=45.86，P<0.001)、糖尿病(22.2%vs. 9.8%，χ2=24.31，P<0.001)和高脂血癥(10.8%vs. 5.4%，χ2=8.03，P=0.005) 的比例明顯高于YORA組，EORA組超重及肥胖(BMI≥24)患者的比例為38.3% (69/180)，YORA組為37.4% (296/792)， 兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 EORA和YORA患者CVD及傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素患病率Table 2 The prevalence of CVD and traditional risk factors in patients with EORA and YORA

2.4 EORA疾病與CVD的關(guān)系

根據(jù)EORA患者是否合并CVD，將其分為CVD組(59例)和非CVD組(153例)。與非CVD組相比，CVD組的年齡和RF陽性率顯著高于非CVD組[74 (70, 78)vs. 70 (67, 75),Z=-3.12,P=0.002; 28.6%vs. 9.1%,χ2=10.55,P=0.001]。此外，CVD組男性患者的比例、病程、畸形關(guān)節(jié)數(shù)、CRP及DAS28-ESR高于非CVD組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

在關(guān)節(jié)外臨床表現(xiàn)方面，CVD組類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的比例高于非CVD組(11.9%vs. 3.95,χ2=4.67，P=0.050)。在肺間質(zhì)病變、胸膜炎、心包炎、貧血及合并干燥綜合征方面，CVD組的比例高于非CVD組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(27.1%vs. 22.2%，3.4%vs. 0.6%，1.7%vs. 0，16.9%vs. 15.7%，6.8%vs. 4.6%,P均>0.05，表3)。

在治療用藥方面，CVD組患者M(jìn)TX及HCQ的使用率顯著低于非CVD組(15.3%vs. 35.3%，χ2=10.09，P=0.004；6.8%vs. 22.9%，χ2=7.35，P=0.007)， 其他種類的DMARDs、糖皮質(zhì)激素及生物制劑的應(yīng)用方面，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 EORA合并CVD與不合并CVD臨床特征的差異Table 3 Clinical characteristics of EORA patients with or without CVD

2.5 RA合并CVD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素分析

CVD組高血壓及高脂血癥的比例顯著高于非CVD組(64.4%vs. 37.3%，χ2=12.69，P<0.001；30.5%vs. 3.3%，χ2=31.93，P<0.001)。此外，CVD組吸煙、超重及肥胖、糖尿病的比例均高于非CVD組(32.2%vs. 20.3%， 39.4%vs. 35.8%，30.5%vs. 19.0%， 表4)，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 EORA合并CVD與不合并CVD在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素方面的差異Table 4 Traditional risk factors of EORA patients with or without CVD

2.6 EORA合并CVD的危險(xiǎn)因素分析

為了進(jìn)一步研究EORA患者合并CVD的危險(xiǎn)因素，將以上單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量及臨床上判斷具有意義的變量納入Logistic回歸模型，分析結(jié)果顯示，年齡(OR=1.10，95%CI：1.00～1.20)、畸形關(guān)節(jié)數(shù)(OR=3.17，95%CI：1.04～9.68)、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(OR=3.56，95%CI：1.03～12.23)、高血壓(OR=2.37，95%CI：1.09～5.13)、高脂血癥(OR=8.85，95%CI：2.50～31.27)是EORA合并CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HCQ(OR=0.22，95%CI：0.07～0.70)、MTX(OR=0.32，95%CI：0.14～0.73)的應(yīng)用是EORA合并CVD的保護(hù)性因素(表5)。

表5 EORA合并CVD危險(xiǎn)因素Table 5 Risk factors of CVD in patients with EORA

3 討論

本研究中EORA組男性患者的比例高于YORA組，與既往研究結(jié)果一致[8]。多項(xiàng)研究表明，EORA患者常起病急，病情活動(dòng)度高[1,8-9]。本研究觀察到EORA患者畸形關(guān)節(jié)數(shù)顯著高于YORA組，可能與疾病活動(dòng)度高或病情進(jìn)展迅速有關(guān)，但比較兩組的受累關(guān)節(jié)數(shù)(腫脹及壓痛)、ESR、CRP及DAS28-ESR，EORA組雖高于YORA組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究顯示，EORA患者存在診斷不及時(shí)、治療欠規(guī)范的問題，疾病常迅速進(jìn)展[10-11]。

本研究觀察到RA患者DMARDs的使用率低，且EORA患者中從未使用DMARDs藥物的比例明顯高于YORA組(35.4%vs. 26.7%)。由于本研究包含面對(duì)面問卷調(diào)查，藥物使用數(shù)據(jù)可反映研究當(dāng)時(shí)的真實(shí)情況，提示臨床中RA的治療用藥欠規(guī)范。對(duì)比兩組的用藥差異，EORA組MTX的使用比例明顯低于YORA組，可能與EORA組患者肺間質(zhì)疾病發(fā)生率高有關(guān)，RA患者合并肺間質(zhì)疾病時(shí)，臨床上MTX不作為首選藥物。

RA患者血清中RF陽性率為40%～80%[12]，目前關(guān)于EORA患者RF陽性率的研究結(jié)果不一，部分研究認(rèn)為EORA患者低于YORA，部分研究認(rèn)為無差異[8]。抗CCP抗體陽性率的差異同樣存在爭(zhēng)議[13]，本研究顯示，EORA患者RF和抗CCP抗體陽性率低于YORA，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，5%的健康人血清中也可檢測(cè)出低滴度的RF，血清中RF的陽性率隨年齡而增高。有研究報(bào)道，80歲以上老年人RF陽性率可高達(dá)27%～33%[14]。此外，有研究表明EORA患者發(fā)病時(shí)大關(guān)節(jié)受累的發(fā)生率高于YORA，足部關(guān)節(jié)受累低于YORA，腕及手關(guān)節(jié)兩組間差異不明顯[8]。因此，臨床上若患者癥狀不典型，且血清中抗體陰性時(shí)，需要仔細(xì)鑒別診斷。

近些年來，越來越多的研究表明RA患者CVD的患病率高于普通人群，中國(guó)RA患者CVD患病率為12.7%[7]。本研究中CVD患病率高于既往研究，高達(dá)24.2%，且EORA組CVD患病率顯著高于YORA組。EORA組CVD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素所占的比例顯著高于YORA，多因素回歸分析亦證實(shí)年齡、高血壓、高脂血癥是CVD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。RA患者的高血壓患病率同正常人群相當(dāng)，中國(guó)與國(guó)外報(bào)道結(jié)果類似，但RA患者高血壓漏診率高、治療不充分且合并糖皮質(zhì)激素用藥是高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。RA患者出現(xiàn)血脂異常的比例可高達(dá)53.5%，主要表現(xiàn)為甘油三酯水平增高、高密度脂蛋白膽固醇水平降低。體內(nèi)炎性活動(dòng)引起脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗、生成抗載脂蛋白抗體等，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[16]。因此，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在RA患者CVD的發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要作用，積極篩查血壓、血脂以及加強(qiáng)對(duì)其的控制，有助于預(yù)防CVD發(fā)生和改善RA患者預(yù)后。

免疫系統(tǒng)紊亂所致的異常炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的各個(gè)階段均發(fā)揮著促進(jìn)作用，且對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素具有促進(jìn)作用[17]。既往有研究比較了EORA和YORA的超聲評(píng)分差異，在兩組DAS28、臨床的疾病活動(dòng)指數(shù)(clinical disease activity index，CDAI)、簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)指數(shù)(simplified disease activity index，SDAI)具有可比性的前提下，EORA組超聲滑膜肥大/滲出及超聲整體評(píng)分均顯著高于YORA組[11]，提示EORA患者的體內(nèi)炎性負(fù)荷高于YORA組。本研究觀察到EORA組的畸形關(guān)節(jié)數(shù)顯著高于YORA組，可能與EORA患者體內(nèi)炎性活動(dòng)所致關(guān)節(jié)破壞有關(guān)，但比較兩組DAS及血清學(xué)炎性指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚需前瞻性隊(duì)列研究以進(jìn)一步證實(shí)。健康人群的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，CRP水平與未來罹患心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[2]，其他炎性細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等均是心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]，而采用以這些炎性因子為靶點(diǎn)的生物制劑(包括腫瘤壞死因子拮抗劑、白細(xì)胞介素6受體拮抗劑等)治療后，患者心血管事件的發(fā)生率降低，其機(jī)制可能包括改善了RA病情及血脂紊亂[19]。

DMARDs藥物作為RA的一線用藥，在病情控制中發(fā)揮重要作用。本研究顯示，HCQ、MTX是CVD的保護(hù)因素，除了通過控制病情、減輕體內(nèi)異常炎癥來降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)外，可能包含其他機(jī)制[19]。HCQ治療后，患者的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平降低，而高密度脂蛋白膽固醇水平不變[20]。此外，HCQ可通過改善RA患者的血糖紊亂來降低風(fēng)險(xiǎn)[21]。有研究顯示，在RA患者發(fā)病1年內(nèi)持續(xù)使用MTX治療，可降低20%的CVD疾病風(fēng)險(xiǎn)，但隨著病程延長(zhǎng)，MTX累積劑量并不能顯著降低CVD疾病風(fēng)險(xiǎn)[22]。在疾病早期積極治療有利于迅速控制RA病情，達(dá)到無DMARDs藥物臨床緩解，而長(zhǎng)期使用MTX后血清同型半胱氨酸水平升高將削弱MTX的CVD保護(hù)作用，潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[23]。有研究報(bào)道，非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素是RA合并CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。本研究主要分析了選擇性COX-2抑制劑塞來昔布，未證實(shí)塞來昔布是RA合并CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此外，本研究未證實(shí)糖皮質(zhì)激素是RA合并CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與糖皮質(zhì)激素可迅速抑制患者體內(nèi)異常炎癥，臨床上往往是短期且小劑量應(yīng)用有關(guān)。

本研究存在以下不足：(1)高血壓、高血脂癥等需要客觀檢查，本研究為橫斷面調(diào)查，而我國(guó)高血壓及高脂血癥的漏診率較高，故本研究的患者可能存在漏診的情況；(2)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(包括家族史、飲酒等)在本研究中未體現(xiàn)；(3)本研究只關(guān)注了塞來昔布，對(duì)于其他非甾體類抗炎藥物未做詳細(xì)調(diào)查和分析，存在一定限制。因此，進(jìn)一步的前瞻性對(duì)照隊(duì)列研究有助于探討EORA合并CVD的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，EORA組男性患者和肺間質(zhì)病變的比例高于YORA組患者。EORA更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，可能與疾病活動(dòng)及治療欠規(guī)范有關(guān)。EORA更易合并CVD，高齡、高血壓、高血脂癥是CVD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HCQ、MTX是保護(hù)因素，臨床上早期使用是否有助于預(yù)防RA患者發(fā)生CVD或改善患者預(yù)后，仍需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。