張 璐，胡小紅，王慶文，蔡月明，趙金霞，劉湘源

(1. 北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東深圳 518036； 2. 北京大學(xué)深圳醫(yī)院影像科，廣東深圳 518036； 3.北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100191)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis，RA) 是一種以慢性侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫病，若不經(jīng)過及時治療，可發(fā)生進(jìn)行性骨質(zhì)侵蝕，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。頸椎失穩(wěn)是指頸椎解剖結(jié)構(gòu)上超出其生理限度位移范圍，可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。頸椎失穩(wěn)作為RA的臨床表現(xiàn)之一，既往研究報道主要類型為寰樞關(guān)節(jié)向前半脫位(anterior atlantoaxial subluxation，AAS)、齒狀突垂直半脫位(vertical subluxation，VS)和下段頸椎半脫位(subaxial subluxations，SAS)，在RA患者中發(fā)生率可達(dá)9%～88%[1-2]，臨床上并不罕見，但無論在美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology, ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)共同發(fā)布的《2010類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[3]和國內(nèi)臨床常用的《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中[4]，還是在病情評估指標(biāo)中，頸椎受累相關(guān)內(nèi)容均未包含在內(nèi)，臨床上對RA的頸椎失穩(wěn)的重視程度往往不夠。我們在臨床工作中也并未感知到RA患者中有如此高的頸椎失穩(wěn)發(fā)生率，而文獻(xiàn)中不乏由于各類RA患者因頸椎受累被漏診未及時診斷治療、引起各種不良事件的報道[5-6]。頸椎失穩(wěn)可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及疾病預(yù)后，但由于發(fā)生率情況暫不明確，同時缺乏特異性臨床癥狀，危險因素不明，往往不能得到臨床醫(yī)師足夠的重視。

為了研究RA患者頸椎失穩(wěn)情況人群分布情況，本研究以橫斷面研究的方式，收集北京大學(xué)第三醫(yī)院及北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科RA患者資料，通過分析影像學(xué)檢查資料等確定頸椎失穩(wěn)患者并判斷其頸椎受累類型。回顧性觀察RA患者頸椎失穩(wěn)人群分布情況，并結(jié)合患者臨床特征、病程、實驗室指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)，分析RA頸椎失穩(wěn)患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：2015年8月至2019年3月就診于北京大學(xué)第三醫(yī)院及北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院的RA患者，均符合2010年ACR/EULAR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，并已完善頸椎伸、屈、側(cè)位及開口位X線片檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前有明確其他頸椎病病史者；行伸、屈、側(cè)位及開口位X線片檢查前有頸椎外傷及頸椎疾病者；除RA外，合并腫瘤、先天畸形、頸部外科手術(shù)、嚴(yán)重頸部感染和其他可能引起頸椎失穩(wěn)疾患者；基礎(chǔ)狀況差(嚴(yán)重殘疾，精神異常等)不能耐受檢查者；不愿意或因其他各種原因未能接受頸椎X線檢查者。

本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，批準(zhǔn)號：(2019)醫(yī)倫審第(314-01)號。

1.2 研究方法

1.2.1調(diào)查及收集臨床數(shù)據(jù) 2位風(fēng)濕科醫(yī)師及1位統(tǒng)計學(xué)專家共同設(shè)計使用《RA患者情況調(diào)查表》并建立Excel電子表格，通過查閱北京大學(xué)第三醫(yī)院及北京大學(xué)深圳醫(yī)院電子病歷及影像學(xué)系統(tǒng)，收集2015年8月至2019年3月兩家醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)內(nèi)符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的RA患者信息，錄入并核對數(shù)據(jù)。收集RA患者臨床信息，實驗室數(shù)據(jù)選擇頸椎影像學(xué)檢查時間前后1個月內(nèi)最近的1次檢查結(jié)果。收集數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、病程、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、關(guān)節(jié)畸形情況，患者總體病情視覺模擬(visual analogue scale, VAS)評分、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)含量、血小板(blood platelet，PLT)計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸多肽(cyclic-citrullinated peptide，CCP)抗體、抗角蛋白抗體(anti-keratin antibody，AKA)、抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)、糖皮質(zhì)激素使用情況、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(conventional disease modifying anti-rheumatic drugs，cDMARDs)使用情況、生物改善病情抗風(fēng)濕藥(biological disease modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs)使用情況等。根據(jù)以上統(tǒng)計數(shù)據(jù)計算28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(28-joint disease activity score，DAS28)-ESR，評估病情活動度。

1.2.2判定頸椎失穩(wěn)患者及影像學(xué)檢查評估 通過北京大學(xué)第三醫(yī)院及北京大學(xué)深圳醫(yī)院影像信息系統(tǒng)，收集患者頸椎伸、屈、側(cè)位及開口位X線片檢查資料，記錄影像放射學(xué)編號。由1位風(fēng)濕科醫(yī)師及1位放射科醫(yī)師對收集到的頸椎伸、屈、側(cè)位及開口位X線片分別進(jìn)行獨立閱片，使用影像學(xué)測量系統(tǒng)測量：寰齒前間距(anterioratlanto-odontoidinterva，AADI)、寰齒后間距(posterioratlanto-odontoidinterval，PADI)、Ranawat值、樞椎兩側(cè)邊緣至寰椎側(cè)塊間距及間距差、樞椎以下各相鄰椎體間相對移位程度。獨立診斷是否合并頸椎失穩(wěn)，兩位意見相一致則確定頸椎失穩(wěn)有或無，并確定頸椎失穩(wěn)類型。如兩位醫(yī)師意見不統(tǒng)一，由第3位放射科醫(yī)師判讀進(jìn)行影像學(xué)診斷，確定是否頸椎失穩(wěn)及頸椎失穩(wěn)類型。以是否合并頸椎失穩(wěn)，將患者分為頸椎失穩(wěn)組及無頸椎失穩(wěn)組。判定頸椎失穩(wěn)及失穩(wěn)類型標(biāo)準(zhǔn)[7]如下：AAS判定標(biāo)準(zhǔn)：AADI>3 mm和(或)PADI<14 mm；VS判定標(biāo)準(zhǔn)：Ranawat值女性<13 mm，男性<15 mm；SAS判定標(biāo)準(zhǔn)：C2以下，2個相鄰椎體相對移位≥20%或 2個相鄰椎體移位>3.5 mm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 RA患者人群概況

本研究共納入RA患者439例，其中北京大學(xué)第三醫(yī)院211例(均來自于住院患者)，北京大學(xué)深圳醫(yī)院228例(來自于門診及住院患者)。439位患者中女性355例，占總?cè)藬?shù) 80.9%。患者年齡(52.9±13.9)歲，年齡最小者20歲，最大者86歲。病程中位數(shù)60個月，病史最短者2周，病史最長者46年。439例患者除性別、年齡、病程、影像學(xué)數(shù)據(jù)均有完整數(shù)據(jù)外，其他臨床參數(shù)在統(tǒng)計病歷資料中，存在不同程度參數(shù)缺失，統(tǒng)計以實際得到的錄取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

基線情況同質(zhì)性檢驗：北京大學(xué)深圳醫(yī)院228位RA患者中女性191例(83.8%，191/228)，患者年齡(47.4±12.7)歲;北京大學(xué)第三醫(yī)院211位RA患者中女性164例(77.7%，164/211)，患者年齡(58.9±12.6)歲，經(jīng)卡方檢驗，兩家醫(yī)院患者性別比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.108)。北京大學(xué)第三醫(yī)院患者年齡高于北京大學(xué)深圳醫(yī)院患者，經(jīng)F檢驗，兩家醫(yī)院所收集RA患者年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

2.2 頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比及失穩(wěn)類型

本研究中439例RA患者中頸椎失穩(wěn)有130例，構(gòu)成比為29.6%(130/439)，其中北京大學(xué)第三醫(yī)院的RA患者頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比為30.8%(65/211)，北京大學(xué)深圳醫(yī)院的RA患者頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比28.5%(65/228)，經(jīng)卡方檢驗兩家醫(yī)院RA患者頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.344)。

130例頸椎失穩(wěn)的患者中，20例同時合并2種不同類型頸椎失穩(wěn)。AAS患者108例，占總?cè)藬?shù)的24.6%(108/439)，占頸椎失穩(wěn)人數(shù)的83.1%(108/130)；VS患者32例，占總?cè)藬?shù)的7.3%(32/439)，占頸椎失穩(wěn)人數(shù)的24.6%(32/130)；SAS患者10例，占總?cè)藬?shù)的2.3%(10/439)，占頸椎失穩(wěn)人數(shù)的7.7%(10/130)。

2.3 RA頸椎失穩(wěn)患者的臨床特征

頸椎失穩(wěn)組及無頸椎失穩(wěn)組患者間性別(P=0.816)和年齡(P=0.624)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，合并頸椎失穩(wěn)的患者病程(P<0.001)長于無頸椎失穩(wěn)的患者。

頸椎失穩(wěn)組37.0%有頸部相關(guān)臨床癥狀，無頸椎失穩(wěn)的患者33.1%也有頸部相關(guān)臨床癥狀，最常見的頸部癥狀均為頸痛，兩組患者之間頸部癥狀(P=0.482)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。如表1所示，兩組患者之間腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(P=0.237)和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(P=0.575)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，DAS28-ESR評分(P=0.099)頸椎失穩(wěn)組稍高于無頸椎失穩(wěn)組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。合并頸椎失穩(wěn)的患者更多合并外周關(guān)節(jié)畸形(P<0.001)，患者總體病情評估VAS評分(P<0.001)高于不合并頸椎失穩(wěn)的患者。

頸椎失穩(wěn)組與無頸椎失穩(wěn)組實驗室檢查情況見表1。頸椎失穩(wěn)組HGB水平低于無頸椎失穩(wěn)組(P=0.021)，頸椎失穩(wěn)組CCP抗體陽性率高于無頸椎失穩(wěn)組(P<0.001)。兩組患者之間RF、AKA、ANA陽性率、ESR值、WBC、PLT水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

頸椎失穩(wěn)組與無頸椎頸椎失穩(wěn)組RA患者用藥情況見表1。合并頸椎失穩(wěn)的患者使用糖皮質(zhì)激素時間6個月以上的比例稍高于不合并頸椎失穩(wěn)的患者，經(jīng)統(tǒng)計差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.096)。兩組之間是否規(guī)律使用cDMARDs 3個月(P=0.876)以上，有無bDMARDs用藥史(P=0.420)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 頸椎失穩(wěn)及非頸椎失穩(wěn)RA患者臨床特征的比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of RA patients with cervical spine instability and none cervical spine instability

3 討論

RA是以慢性滑膜炎和侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要特征的慢性疾患，滑膜組織除了存在于外周關(guān)節(jié)，也存在于頸椎的寰樞關(guān)節(jié)，因此，RA引起頸椎滑膜組織炎癥及骨質(zhì)破壞，進(jìn)而出現(xiàn)頸椎失穩(wěn)等情況亦不罕見[8]。許多研究者均認(rèn)為頸椎是僅次于外周小關(guān)節(jié)外的RA好發(fā)部位[2, 8-10]，然而國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的RA頸椎受累情況，以及頸椎失穩(wěn)的發(fā)生率，存在較大差異[11]。

頸椎失穩(wěn)可壓迫神經(jīng)、脊髓、延髓和血管，出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡，齒狀突垂直脫位進(jìn)展可導(dǎo)致腦干受損，為致命并發(fā)癥，需引起重視[12]，因此，RA如已經(jīng)引起任何脊髓受壓，均應(yīng)盡早手術(shù)治療，以減少其并發(fā)癥[13]。在臨床工作中早期發(fā)現(xiàn)及治療將有利于頸椎受累RA患者的預(yù)后[12]，RA患者的頸椎如果未得到充分重視，則存在較大的潛在風(fēng)險，進(jìn)一步研究及了解我國人群RA患者頸椎失穩(wěn)的人群分布情況以及臨床特點有助于早期篩選出高風(fēng)險人群并避免不良預(yù)后。

本研究對我國兩個地區(qū)的兩家三甲醫(yī)院的大樣本RA患者調(diào)查結(jié)果顯示，RA合并頸椎失穩(wěn)患者占總體納入RA患者的29.6%，總體頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比低于大多國外研究的報道，如國外研究最早由Nguyen等[14]于1890年報道的RA的頸椎失穩(wěn)發(fā)生率為35.6%，Neva等[15]2006年報道芬蘭RA患者的頸椎受累并納入統(tǒng)計了頸椎融合情況，發(fā)生率為44%，Yurube等[16]2014年報道日本RA患者的頸椎受累失穩(wěn)情況，并對不同類型按照嚴(yán)重程度進(jìn)行劃分，發(fā)生率為38.6%。部分國外研究報道的發(fā)生率低于本研究，來自于荷蘭的Blom等[17]于2013年報道16%的RA患者存在頸椎受累，Ahn等[18]于2011年報道來自于韓國人群的研究，有頸痛癥狀的RA患者中頸椎受累發(fā)生率為28.6%，2016年國內(nèi)文振華等[11]報道的RA頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比為13.2%。

各類研究報道RA頸椎失穩(wěn)發(fā)生率差異較大，分析其原因，首先可能與人種差異，以及不同研究的設(shè)計不同相關(guān)，按照標(biāo)本量估算，部分研究存在標(biāo)本量不足的情況[11]；其次，CT及MR的綜合影像學(xué)判讀可大大增加對頸椎受累情況的了解，將所有頸椎病變都納入受累發(fā)生率可明顯升高[9]，于此同時，不少文獻(xiàn)及報道提示臨床工作中不乏漏診的情況[5]，在研究過程中研究者發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查中不乏體位不夠標(biāo)準(zhǔn)，顯影情況不佳等攝片問題，也可能導(dǎo)致部分頸椎失穩(wěn)漏診，影響統(tǒng)計；最后，隨著RA治療的逐步進(jìn)展及RA達(dá)標(biāo)治療的普及，AAS的發(fā)生率有明顯下降的情況[9]，不同發(fā)生率可能也與文獻(xiàn)報道時間不同相關(guān)。

本研究中雖然兩家醫(yī)院地域不同，基線上年齡差異也存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義，但兩家醫(yī)院的RA患者中頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？傮w上看，439例患者臨床及影像資料收集過程中，部分門診患者影像學(xué)資料不完整，因此住院患者明顯多于門診患者，而住院患者往往病情較普通門診隨診患者更重，此研究偏倚可能導(dǎo)致本研究頸椎失穩(wěn)構(gòu)成比，高于實際整體RA患者頸椎失穩(wěn)發(fā)生率。

既往文獻(xiàn)報道的RA患者頸椎失穩(wěn)類型及不同類型所占比例提示AAS最高，VS其次，SAS最低[2, 7-8, 11,19]，本研究中130例頸椎失穩(wěn)的RA患者中各類型比例與既往國內(nèi)外研究較一致。寰樞椎間隙具有豐富的滑膜組織，RA病情活動可引起寰樞椎滑膜異常增生，侵蝕及破壞骨質(zhì)及周圍軟組織[20]，因此不難解釋RA患者頸椎失穩(wěn)以寰樞關(guān)節(jié)骨質(zhì)及韌帶損傷等原因?qū)е碌腁AS為主要類型。SAS的發(fā)生在正常人群中多與創(chuàng)傷及物理等因素引起的組織損傷相關(guān)，國外研究調(diào)查SAS在創(chuàng)傷人群中為2%～6%[21]。RA患者的SAS被認(rèn)為是炎癥和機(jī)械退行性變化的共同作用結(jié)果，與AAS及VS相比較少合并脊髓病變[22]。本研究中RA患者SAS頸椎失穩(wěn)占總?cè)藬?shù)2.2%，與創(chuàng)傷人群相似。

臨床特征方面，RA患者的臨床頸部癥狀往往缺乏特異性，較多研究[8, 23]提示與RA患者頸椎失穩(wěn)無明顯相關(guān)。本研究中兩組患者的頸部癥狀的發(fā)生率相似，以頸部癥狀鑒別是否合并頸椎失穩(wěn)可能缺乏臨床意義。

RA是慢性進(jìn)展性疾病，大多研究結(jié)果均提示病程越長、頸椎失穩(wěn)風(fēng)險越大[8, 11, 16-19, 24]，也有少部分研究提示頸椎失穩(wěn)患者及無頸椎失穩(wěn)患者病程差異不存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義[25]。本研究中合并頸椎失穩(wěn)的患者病程長于無頸椎失穩(wěn)的患者(P<0.001)， 與既往大多研究相一致[8, 11, 16-19, 24]。關(guān)于年齡及性別與頸椎失穩(wěn)的關(guān)系不同研究存在較大差異，有研究報道[11]提示年齡及性別與頸椎受累相關(guān)可能，也有研究[15]報道年齡與頸椎失穩(wěn)無關(guān)，但若以發(fā)病年齡觀察頸椎失穩(wěn)風(fēng)險，青年發(fā)病可能預(yù)示更長的RA病程。本研究中年齡及性別因素在頸椎失穩(wěn)組及無頸椎失穩(wěn)組之間差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，因而對于病史較長的RA患者，完善頸椎影像學(xué)檢查，了解頸椎情況顯得更為重要。

外周關(guān)節(jié)損傷在RA患者中臨床易見且常見，外周關(guān)節(jié)畸形往往意味外周關(guān)節(jié)損傷嚴(yán)重及破壞[26]。本研究中頸椎失穩(wěn)的患者更多合并外周關(guān)節(jié)畸形，與既往其他研究[11,18-19]提示結(jié)果一致，因而在臨床上，對于合并有外周關(guān)節(jié)畸形的RA患者，尤其需要注意完善影像學(xué)檢查排查有無頸椎失穩(wěn)。本研究納入資料中未對不同類型關(guān)節(jié)畸形進(jìn)行細(xì)分，不同類型外周關(guān)節(jié)畸形與頸椎失穩(wěn)的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

部分研究[11,18-19, 27]提示，DAS28、ESR及CRP等疾病活動度的相關(guān)指標(biāo)與頸椎失穩(wěn)相關(guān)。本研究疾病活動性指標(biāo)中，僅患者總體病情VAS評分(P<0.001)與頸椎失穩(wěn)明顯相關(guān)。本研究中頸椎失穩(wěn)患者HGB水平低于無頸椎失穩(wěn)患者(P=0.021)，可能與頸椎失穩(wěn)患者病程相對更長、病情相對更重有關(guān)。由于本研究為橫斷面研究，難以解釋以上動態(tài)變化指標(biāo)對頸椎失穩(wěn)的長期影響，還有待于前瞻性研究進(jìn)一步分析。

抗CCP抗體是RA的血清學(xué)診斷標(biāo)志物，并且抗CCP抗體陽性提示疾病更具侵襲性、更多的骨質(zhì)損傷及不良預(yù)后[28]。本研究中抗CCP抗體陽性患者中頸椎失穩(wěn)患者構(gòu)成比(32.8%)明顯大于抗CCP抗體陰性患者(13.8%)，提示抗CCP抗體陽性患者更多合并頸椎失穩(wěn)，臨床上需關(guān)注抗CCP抗體陽性的RA患者頸椎失穩(wěn)情況。

糖皮質(zhì)激素、cDAMRDs及bDAMRDs均為臨床治療RA常用藥物，既往關(guān)于糖皮質(zhì)激素及頸椎失穩(wěn)的研究中[11, 16, 19, 29]較多提示頸椎失穩(wěn)或損傷與長期使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)，但本研究中兩組患者用藥情況差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，有關(guān)藥物治療對頸椎失穩(wěn)發(fā)生的影響仍有待于后續(xù)前瞻性研究。

總之，本研究通過大樣本調(diào)查研究顯示RA合并頸椎失穩(wěn)患者占總體RA納入患者的29.6%，AAS仍是RA患者頸椎失穩(wěn)的主要類型。RA合并頸椎失穩(wěn)的患者，具有病程更長、外周關(guān)節(jié)畸形比例更高、患者總體病情VAS評分更高、抗CCP抗體陽性率更高及HGB水平更低的臨床特征。在臨床上，建議對于存在以上臨床特征的RA患者其頸椎情況需要得到臨床醫(yī)生的更多關(guān)注，積極完善頸椎影像學(xué)檢查排查頸椎失穩(wěn)情況。