黃永亮，程 希，劉姝芩，鄭 繪，袁 麗，宋 英

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川成都 610072）

中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化的重要成果,是傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代制劑技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)品,近年來因其具有作用迅速、療效確切、生物利用度高等特點(diǎn),在治療常見病、多發(fā)病、搶救急重癥患者時(shí)發(fā)揮了獨(dú)到的作用［1］。但近年來中藥注射劑不合理使用及不良反應(yīng)現(xiàn)象經(jīng)常出現(xiàn),故如何正確合理使用該類制劑成為臨床用藥管理高度重視的問題。

注射用紅花黃色素是以中藥紅花為原料制備的中藥注射劑,其主要成分為羥基紅花黃色素A、紅花醌苷等,功效活血、化瘀、通脈,用于治療冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛（中醫(yī)辨證為心血瘀阻證,癥見胸痛、胸悶、心悸）,臨床應(yīng)用極為廣泛,使用量在中藥注射劑中長期排名前三,但由此也產(chǎn)生了許多超說明書使用的情況。為了保障臨床合理用藥,本研究對某三甲中醫(yī)院一季度注射用紅花黃色素臨床用藥情況進(jìn)行分析,并結(jié)合說明書、參考文獻(xiàn)探討其合理性,以期為該制劑臨床應(yīng)用、醫(yī)囑審核等工作提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料及方法

利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)提取2019年一季度使用注射用紅花黃色素患者的全部病歷信息,提取藥物使用具體信息以分析臨床用藥合理性,包括患者基本信息（分析用藥風(fēng)險(xiǎn)）、診斷、辨證、劑量、頻次、溶劑、用藥療程。由于目前對該制劑與其他藥物合并用藥的研究較少,故暫不對其進(jìn)行研究。

該院所用注射用紅花黃色素為粉針劑,說明書明確“用于冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛。中醫(yī)辨證為心血瘀阻證,癥見胸痛、胸悶、心悸”,溶劑為0.9%氯化鈉注射液250 mL,用法用量為“靜脈滴注,每次150 mg,每日1次,14 d為1個(gè)療程”。

2 結(jié)果

2.1 患者分布及確診 共收集病歷1 072例,主要分布于內(nèi)分泌科、呼吸內(nèi)科、感染科、疼痛科、心血管科、血管外科、神經(jīng)內(nèi)科等科室,而且推拿科、針灸康復(fù)科等中醫(yī)特色科室也有較多使用,其給藥頻次、單次用量均符合說明書要求。具體見表1。

2.2 超說明書用藥分布 在注射用紅花黃色素臨床應(yīng)用過程中,給藥溶劑、用量、頻次、滴注速度等均符合說明書要求,但在適應(yīng)證、給藥方案等方面存在超說明書現(xiàn)象,其中超適應(yīng)證、超療程用藥分別占18.3%、4.2%,幾乎覆蓋了所有科室。具體見表2。

2.2.1 超適應(yīng)癥用藥分析 注射用紅花黃色素說明書中規(guī)定,該制劑用于治療冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛,中醫(yī)辨證為心血瘀阻證。除此之外,注射用紅花黃色素還常用于治療骨科疾病、腦病、腎病、血管病等辨證為血瘀證者。

表1 注射用紅花黃色素使用患者分布及確診

表2 注射用紅花黃色素超說明書用藥分布

2.2.1.1 骨科疾病 注射用紅花黃色素在臨床上普遍用于治療頸椎病、腰椎間盤突出癥、股骨頭壞死等瘀血阻滯型骨科疾病,療效良好,可能與紅花黃色素活血化瘀、通脈止痛功效有關(guān)。研究表明,紅花黃色素可改善微循環(huán),增加組織供血供養(yǎng)［2］,其主要成分紅花黃色素A可調(diào)節(jié)ERK1/2、JNK和p38蛋白表達(dá)以治療動(dòng)物激素性股骨頭缺血壞死［3］,并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)表達(dá)來促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化,有益于骨骼生長［4］,但由于缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),故仍有待進(jìn)一步研究。

2.2.1.2 腦血管意外性疾病 紅花黃色素具有抗凝血、抗血小板活化及聚集作用［5］,故對缺血性腦卒中具有一定療效。李媛媛等［6］通過Meta分析發(fā)現(xiàn),注射用紅花黃色素用于急性腦梗死時(shí)可提高總有效率,不良反應(yīng)較少；王艷等［7］報(bào)道,該制劑輔助治療急性腦梗死并發(fā)腦心綜合征具有較好的療效；何其勝等［8］對90例伴應(yīng)激性高血糖急性腦梗死（ACI）患者進(jìn)行臨床觀察,發(fā)現(xiàn)它可有效調(diào)節(jié)糖代謝及C-肽水平,改善凝血功能及血液流變學(xué)。另外,注射用紅花黃色素聯(lián)合依達(dá)拉奉或丹參多酚酸鹽治療急性腦梗死可顯著提高有效率,改善患者神經(jīng)功能、血脂水平及血液流變學(xué),不良反應(yīng)率較低［9-11］；聯(lián)合腦苷肌肽治療缺血性腦卒中時(shí),可顯著改善患者神經(jīng)功能,其機(jī)制可能與改善血管內(nèi)皮功能與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)［12］。

蔣玲霞等［13］報(bào)道,頭皮穴位及肢體穴位注射紅花黃色素對治療亞急性腦梗死、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)具有積極意義,其主要成分羥基紅花黃色素A可改善急性缺血性中風(fēng)血瘀證患者臨床癥狀,其作用機(jī)制可能與減輕氧化應(yīng)激損傷有關(guān)［14］,在動(dòng)物模型中能通過抑制蛋白質(zhì)氧化/硝化、12/15脂氧合酶及血腦屏障破壞來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［15］,在體外BV2小膠質(zhì)細(xì)胞模型中可顯著抑制缺氧葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮神經(jīng)血管保護(hù)作用［16-17］；另1種成分紅花黃色素B可通過調(diào)節(jié)AMPK/NF-κB活性來減少炎性細(xì)胞因子表達(dá),從而減輕動(dòng)物腦缺血再灌注損傷［18］。由此可見,注射用紅花黃色素用于治療腦血管意外相關(guān)疾病也具有較充分的基礎(chǔ)理論和臨床證據(jù),故神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師將該制劑用于治療腦梗死,也取得了良好療效。

2.2.1.3 慢性腎功能衰竭 腎臟局部高凝狀態(tài)和腎小球內(nèi)高壓為慢性腎功能衰竭的重要致病因素,會導(dǎo)致患者代謝異常,血漿黏度升高,造成腎臟微循環(huán)障礙,從而引起腎小球硬化及進(jìn)一步腎臟功能損害。紅花黃色素具有抗凝血、抗血小板作用,可緩解腎功能損傷,任小軍等［19］報(bào)道,注射用紅花黃色素在治療腎病綜合征時(shí),對改善患者高血脂、高凝狀態(tài)有確切療效；孔銳［20］發(fā)現(xiàn),原發(fā)性腎病綜合征患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用注射用紅花黃色素后,可顯著改善血液流變學(xué)指標(biāo)。但它是否為慢性腎功能衰竭治療方案中的優(yōu)選藥尚缺乏有效證據(jù),仍需作進(jìn)一步研究。

2.2.1.4 血管疾病 本研究發(fā)現(xiàn),有部分患者發(fā)生頸總動(dòng)脈粥樣硬化、下肢動(dòng)脈硬化閉塞、下肢靜脈血栓等血管栓塞性疾病。注射用紅花黃色素說明書明確該制劑具有活血、化瘀、通脈作用,而且這些疾病與冠心病同屬血脈瘀阻證；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明,它可能通過調(diào)控脂質(zhì)代謝和肝中MMP-9/TIMP-1平衡,并抑制血清HIF-1α、VEGF、VCAM-1、PF4水平,從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展［21］。因此,雖然注射用紅花黃色素治療血管疾病為超說明書用藥,也具有一定合理性。

2.2.1.5 糖尿病并發(fā)癥 本研究發(fā)現(xiàn),部分患者發(fā)生的糖尿病視網(wǎng)膜、糖尿病血管病變是糖尿病常見并發(fā)癥,辨證大多為氣虛血瘀及氣滯血瘀,與注射用紅花黃色素主要功效相符,故理論上該制劑具有治療作用。楊燦菊等［22］臨床研究表明,注射用紅花黃色素治療糖尿病下肢血管病變時(shí)可使足背動(dòng)脈管徑增寬,血流峰時(shí)速度減慢,血流量增加,從而發(fā)揮治療作用；陳燕等［23］報(bào)道,該制劑可通過抑制p38MAPK信號通路來保護(hù)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,減少凋亡,為其在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)；Meta分析表明,該制劑單獨(dú)使用或聯(lián)合其他中醫(yī)療法及西藥治療糖尿病腎病均有較好療效,呈現(xiàn)協(xié)同作用,并能降低西藥毒性反應(yīng)［24-25］。目前,缺乏治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病血管病變的中成藥,故可嘗試將注射用紅花黃色素納入相關(guān)治療方案,并觀察臨床療效。

2.2.1.6 其他疾病 注射用紅花黃色素還被用于治療肝硬化、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺間質(zhì)纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、帶狀皰疹、十二指腸潰瘍、水腫、面神經(jīng)炎等疾病,而且患者辨證均非血瘀證。醫(yī)師多從活血化瘀有利于疾病恢復(fù)的角度進(jìn)行用藥解釋,但目前尚無證據(jù)證明注射用紅花黃色素治療上述疾病有效,可認(rèn)定為不合理用藥。因此,在有相關(guān)藥物可供選擇的情況下,應(yīng)對這些不合理用藥現(xiàn)象進(jìn)行干預(yù),從而提高用藥合理性和有效性。

另外,有少數(shù)患者發(fā)生高血壓性心臟病、心律失常,或合并嚴(yán)重高血壓,而注射用紅花黃色素說明書注意事項(xiàng)明確指出,合并高血壓（收縮壓≥180 mmHg,舒張壓≥110 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa）、重度心律失常者應(yīng)慎用該制劑。因此,在存在禁忌癥而又無證據(jù)表明必須使用注射用紅花黃色素的情況下,應(yīng)盡量避免使用該制劑,否則均為不合理用藥。

2.2.2 給藥方案超說明書分析 注射用紅花黃色素說明書明確,該制劑用法用量為靜脈滴注,每次150 mg,每日1次,14 d為1個(gè)療程。由表2可知,所有病例在溶劑、給藥劑量和頻次、滴注速度等方面均符合說明書要求,但有45例用藥時(shí)間不合理,主要為超療程用藥,各科室患者平均用藥時(shí)間在3～18 d范圍內(nèi),有些甚至超過30 d,而且未對療效進(jìn)行評估,這會對治療方案的效果、經(jīng)濟(jì)性等方面產(chǎn)生不利影響,同時(shí)也大大增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

3 結(jié)語

本研究抽取了某三甲中醫(yī)院一季度使用注射用紅花黃色素的所有病例,對其用藥方案進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)本品超適應(yīng)癥應(yīng)用情況較普遍,主要為腦梗死、頸腰椎病、血管疾病等。在臨床實(shí)踐中,導(dǎo)致超說明書用藥的原因很多,不同情況應(yīng)區(qū)別管理,具體如下。

3.1 基于中醫(yī)辨證思維的超說明書用藥 本研究病例中大多數(shù)超適應(yīng)癥用藥為中醫(yī)辨證,當(dāng)辨證為血瘀證時(shí)可考慮使用注射用紅花黃色素以達(dá)到治療效果。從中醫(yī)角度來說,該制劑用于血瘀證患者具有合理性,但中藥注射液與傳統(tǒng)中藥復(fù)方具有本質(zhì)差異,在缺乏臨床試驗(yàn)及循證證據(jù)的情況下其合理性值得商榷?！吨谐伤幣R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》 及最新發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)第一批國家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）的通知》 均強(qiáng)調(diào),要依據(jù)中醫(yī)理論選擇適宜中成藥,不能僅根據(jù)西醫(yī)診斷［26］。因此,本研究認(rèn)為對于此類疾病而言,在有適宜藥品的前提下應(yīng)避免超說明書用藥,而在缺少適宜藥品時(shí)可根據(jù)中醫(yī)理論選用注射用紅花黃色素,但應(yīng)嚴(yán)格管理。

3.2 基于現(xiàn)代藥理研究的超說明書用藥 近年來,對中成藥藥理活性的研究已取得了長足進(jìn)步,故根據(jù)作用機(jī)理結(jié)合疾病病機(jī),可合理拓展其臨床應(yīng)用范圍。但中成藥作為現(xiàn)代制劑,其臨床應(yīng)用首先應(yīng)以臨床試驗(yàn)結(jié)果為指導(dǎo),在缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)的情況下擴(kuò)展藥物適應(yīng)癥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。注射用紅花黃色素在治療骨科疾病、慢性腎病等方面,僅有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床觀察等較低級別的循證證據(jù),應(yīng)僅作為缺乏對癥藥物情況的備選品種。

3.3 基于臨床經(jīng)驗(yàn)的超說明書用藥 臨床經(jīng)驗(yàn)是醫(yī)師工作中積累的寶貴財(cái)富,但如果未經(jīng)系統(tǒng)整理和驗(yàn)證,則不應(yīng)作為超說明書用藥的依據(jù),僅能作為在缺乏循證證據(jù)的情況下選擇藥品的參考。隨著醫(yī)保政策及醫(yī)療監(jiān)管的嚴(yán)格執(zhí)行,中醫(yī)師應(yīng)逐步重視掌握中成藥超說明書使用依據(jù),并進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)研究,將個(gè)人經(jīng)驗(yàn)提升至更高的證據(jù)級別。

4 展望

中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化的重要成果,臨床優(yōu)勢明顯,但也存在不良反應(yīng)頻發(fā)的弊端,其安全性日益受到社會各界的關(guān)注,故在臨床使用中應(yīng)更加審慎［27］。超說明書及不合理使用中藥注射劑需引起高度關(guān)注,臨床藥師應(yīng)針對適應(yīng)證、給藥方案、配伍禁忌等方面,對其臨床使用的合理性進(jìn)行全面監(jiān)控。同時(shí),醫(yī)務(wù)部門也要加大中藥注射劑臨床合理應(yīng)用的管理和宣傳,為臨床安全有效的應(yīng)用和良好用藥習(xí)慣的培養(yǎng)保駕護(hù)航。