禹 琛，李 春，范洋溢，徐 燕△

(北京大學(xué)人民醫(yī)院 1. 心血管內(nèi)科，2. 風(fēng)濕免疫科，3. 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100044)

白塞綜合征(Behcet syndrome, BS)是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，臨床特征為口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病變，以及眼、神經(jīng)等受累。中東和地中海地區(qū)的BS患病率高、病情重，因此該病又稱“絲綢之路病”。BS屬于罕見病的一種，而急性格林巴利綜合征同樣也屬于罕見病。本文報道1例BS合并急性格林巴利綜合征的患者，結(jié)合以往文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期進(jìn)一步提高臨床對兩種罕見疾病的認(rèn)識。

1 病歷資料

患者男性，40歲，主因“反復(fù)口腔潰瘍20余年，外陰潰瘍10余年，四肢乏力1周”收入北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科治療?；颊?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)口腔潰瘍，1～2次/月，每次2～4個痛性潰瘍，食用水果等富含維生素食物無明顯好轉(zhuǎn)，每次持續(xù)約1周；10余年前開始無明顯誘因出現(xiàn)外陰潰瘍，每次2～3個，每次發(fā)作2～3天，每年發(fā)作4～5次；上述潰瘍均未診治。3個多月前出現(xiàn)右側(cè)眼眶腫痛及右眼單眼視物成雙，持續(xù)約1周后自行緩解，1個多月前再次出現(xiàn)右側(cè)眼眶腫痛及右眼單眼視物成雙，于外院就診檢查腦脊液壓力、常規(guī)、生化、病原學(xué)、自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征相關(guān)抗體均未見明顯異常，診斷為“眼外直肌麻痹、白塞綜合征”，入本院前2周曾接受神經(jīng)節(jié)苷脂40 mg/d靜脈滴注，共7天。入院前1周，患者突發(fā)四肢遠(yuǎn)端麻木、疼痛，進(jìn)行性四肢肌力減退，右側(cè)眼瞼下垂，入院前6天出現(xiàn)排便無力，入院前5天出現(xiàn)下肢乏力加重，難以站立，雙手不能持物，生活不能自理，故就診于我院急診科。診斷為BS、周圍神經(jīng)病變不除外，予患者甲潑尼龍琥珀酸鈉(商品名：甲強龍)500 mg/d×3 d，后改為甲強龍80 mg/d×5 d，丙種球蛋白20 g/d×5 d治療，患者四肢乏力癥狀仍持續(xù)加重，入院前1天出現(xiàn)四肢癱瘓，四肢近端及遠(yuǎn)端肌力0級，下肢疼痛明顯，右眼瞼下垂，無明顯吞咽困難、呼吸困難、腹瀉、意識喪失等表現(xiàn)。

患者入院后體格檢查：血壓128/84 mmHg，被動體位，右側(cè)眼瞼下垂，右眼瞳孔直徑5 mm，左眼瞳孔直徑約3 mm，右側(cè)眼球運動減退，右眼內(nèi)收幅度約2 mm，向其余方向運動不能，右眼直接及間接對光反射消失，左眼對光反射存在，其余顱神經(jīng)征陰性，四肢肌力0級，肌張力低，生理反射減弱，病理反射未引出，痛覺對稱靈敏存在，腦膜刺激征陰性。

患者入院后實驗室輔助檢查：血常規(guī)正常，紅細(xì)胞沉降率53 mm/h，C反應(yīng)蛋白正常，白介素6為21.24 ng/L，抗核抗體、抗可溶性抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體、抗雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)及抗心磷脂抗體均為陰性，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(anti-endotheliocyte antibody，AECA)、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B51陰性。感染相關(guān)化驗顯示，降鈣素原、巨細(xì)胞病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、甲型流感病原、乙型流感病原、副流感病毒、腸道病毒、細(xì)小病毒核酸檢測均為陰性。血清神經(jīng)節(jié)苷脂譜抗體(monosialotetrahexo sylganglioside, GM1) IgG陽性，四肢無力癥狀出現(xiàn)后第8天腦脊液總蛋白0.57 g/L(↑)，腦脊液常規(guī)檢查顯示蛋白質(zhì)定性(+)，細(xì)胞數(shù)正常，寡克隆帶陰性，腦脊液神經(jīng)元特異性烯醇化酶27.98 μg/L，中樞神經(jīng)特異性蛋白1.210 μg/L，腦脊液GM1抗體陰性，腦脊液病原學(xué)、自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征相關(guān)抗體陰性，頭顱MRI平掃腦實質(zhì)未見明顯異常，海綿竇未見明顯異常。肌電圖檢查提示四肢運動神經(jīng)纖維軸索損害顯著，感覺神經(jīng)正常，所檢查運動神經(jīng)的復(fù)合肌肉動作電位(compound muscle action potential，CMAP)波幅均顯著降低，雙側(cè)脛神經(jīng)F波及H波均未明顯誘出，其余神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity, MCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity, SCV)在正常范圍的低限水平，SCV和波幅均正常。入院診斷為BS合并急性格林巴利綜合征(急性軸索性運動神經(jīng)病)。

患者入院后給予甲強龍40 mg/d靜脈滴注，5次血漿置換，血漿每次置換量2 000 mL，期間給予患者營養(yǎng)神經(jīng)、補鈣、抑酸等對癥治療，血漿置換5次后給予丙種球蛋白治療，利妥昔單抗500 mg(D1、D15，D：day)靜脈滴注，第1次輸入利妥昔單抗后患者右側(cè)眼瞼用力時可部分上抬，四肢麻木及疼痛癥狀減輕，但四肢肌力仍為0級，第2次輸入利妥昔單抗后，右側(cè)眼瞼可上抬，四肢肌力恢復(fù)至1級?；颊甙Y狀平穩(wěn)后出院至康復(fù)醫(yī)院行康復(fù)治療。

2 分析與討論

該患者為中年男性，慢性病程急性加重，既往反復(fù)口腔潰瘍病史且發(fā)作頻率每年3次以上，反復(fù)外陰潰瘍，符合2014年修訂的《國際白塞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)》，得分為4分，BS診斷明確。神經(jīng)白塞綜合征(neuro-Behcet syndrome，NBS)是指BS患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或體征的組合，其在BS患者中的發(fā)生率約為9%(3%～30%)[1]。NBS目前尚無獨立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)滿足BS診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時，伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征時應(yīng)考慮NBS[2]。NBS可分為實質(zhì)性NBS和非實質(zhì)性NBS，實質(zhì)性NBS主要表現(xiàn)為腦膜腦炎(約占實質(zhì)性NBS的75%)[2]，大腦半球、腦干、脊髓等受累，非實質(zhì)性NBS也稱為血管性NBS，主要表現(xiàn)為大腦靜脈竇血栓形成、顱內(nèi)動脈瘤或夾層等血管病變。BS的周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累較為少見(約0.8%)，可表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變、多發(fā)性單神經(jīng)炎、肌病和肌炎等。頭顱MRI對NBS與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的鑒別具有重要意義。NBS的治療以糖皮質(zhì)激素為主，對于癥狀嚴(yán)重或復(fù)發(fā)患者可考慮聯(lián)合硫唑嘌呤治療，必要時應(yīng)使用更有效的免疫抑制藥物，如霉酚酸酯、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺或靶向治療。環(huán)孢素可能與BS的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥相關(guān)，故有NBS病史的患者應(yīng)盡量避免使用[3]。近年來，生物制劑在難治性NBS中的使用有所增加，使用較多的包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)抑制劑、干擾素α(interferon-α，INF-α)等。

NBS累及腦干時可出現(xiàn)眼壓增高、顱神經(jīng)麻痹的臨床癥狀。本例患者神經(jīng)受累首發(fā)癥狀為右眼單眼視物成雙及右側(cè)眼瞼下垂，伴有右眼瞳孔對光反射及眼球運動異常，考慮眼外肌麻痹。既往有文獻(xiàn)報道，上瞼下垂和(或)雙眼復(fù)視是眼外肌麻痹的常見表現(xiàn)，單側(cè)眼外肌麻痹病變多為眼球運動神經(jīng)病變，可由重癥肌無力、格林巴利綜合征、缺血性眼球運動神經(jīng)損害、局部非特異性炎癥等各種病因引起[4]，因此本例患者的顱神經(jīng)受累仍不能除外實質(zhì)性NBS所致?；颊唠S后出現(xiàn)四肢對稱性肌無力，體格檢查顯示腱反射減弱，頭顱MRI未見明顯異常，腦脊液提示蛋白-細(xì)胞分離，肌電圖提示運動神經(jīng)軸索損害。為除外合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，進(jìn)一步送檢腦脊液及外周血神經(jīng)節(jié)苷脂譜抗體檢查，提示外周血抗GM1 IgG陽性，該抗體陽性無法用NBS解釋，結(jié)合患者癥狀、體征及輔助檢查，考慮患者診斷為BS合并格林巴利綜合征。

既往文獻(xiàn)報道，BS可合并格林巴利綜合征，但相對較少見[5]。自身免疫疾病合并格林巴利綜合征者也較為罕見，國內(nèi)外曾有系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并格林巴利綜合征的個案報道，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，細(xì)胞免疫和體液免疫可能在其中發(fā)揮作用[6]。格林巴利綜合征是一種最常見的急性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病變，以四肢對稱性肌無力、反射減退或消失為特征[7]，發(fā)病率為0.81～1.89(中位數(shù)為1.1)/10萬人年[8]，其發(fā)生常有前驅(qū)感染史或疫苗接種史，空腸彎曲菌是前驅(qū)感染最常見的病原體，空腸彎曲菌的細(xì)菌脂寡糖與人類神經(jīng)細(xì)胞膜上高表達(dá)的神經(jīng)節(jié)苷脂之間存在分子模擬，前驅(qū)感染時可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，與神經(jīng)細(xì)胞膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂發(fā)生交叉反應(yīng)，由此導(dǎo)致補體介導(dǎo)的運動神經(jīng)損傷[9]。格林巴利綜合征最常見的亞型為急性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病變和急性運動性軸索神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy, AMAN)，其次為Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)。AMAN是格林巴利綜合征的純運動神經(jīng)軸突亞型，肢體無力迅速發(fā)展，感覺神經(jīng)很少被累及，肌電圖主要特征是CMAP波幅降低(<80%正常下限)，但2條或更多神經(jīng)無脫髓鞘證據(jù)[10]?？笹M1 IgG是AMAN特征性生物標(biāo)志物。根據(jù)本例患者臨床表現(xiàn)及肌電圖檢查等結(jié)果，考慮患者為AMAN，但患者無前驅(qū)感染史，入院后多次病原學(xué)篩查均為陰性。盡管很罕見，但格林巴利綜合征可能會在非感染性事件后發(fā)生，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂便是其中的一種非感染性因素。本例患者曾于肌無力癥狀發(fā)作前1周有GM1輸注史并在輸液過程中出現(xiàn)了過敏反應(yīng)，本研究對此進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧。GM1是神經(jīng)節(jié)苷脂的一個亞型，廣泛應(yīng)用于急性腦梗死、腦出血、顱腦損傷、周圍神經(jīng)病變等神經(jīng)內(nèi)外科疾病的治療。既往曾有數(shù)例GM1相關(guān)性格林巴利綜合征的報道，但較少見，主要類型為AMAN，且發(fā)病近期多有GM1靜脈滴注史，可出現(xiàn)典型四肢弛緩性癱瘓，腦脊液可見蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，肌電圖提示軸索損害，部分患者血清及腦脊液中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體抗GM1陽性[11-12]，結(jié)合本例患者的用藥史及病例特點，目前不除外神經(jīng)節(jié)苷脂引起的格林巴利綜合征。目前關(guān)于外源性神經(jīng)節(jié)苷脂和格林巴利綜合征之間的關(guān)系仍然存在爭議[13]，且神經(jīng)節(jié)苷脂治療后格林巴利綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有研究推測可能與空腸彎曲桿菌相關(guān)格林巴利綜合征具有相同的發(fā)病機(jī)制[14]。純度較低的神經(jīng)節(jié)苷脂可能通過“分子模擬”改變個體的易感性而引發(fā)格林巴利綜合征。國內(nèi)有回顧性研究報道了12例應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂治療格林巴利綜合征患者，這些患者與近期的創(chuàng)傷、手術(shù)、急性腦血管疾病或慢性周圍神經(jīng)病變有關(guān)[15]。格林巴利綜合征是一種免疫介導(dǎo)性疾病，因各種疾病導(dǎo)致的免疫功能改變可能在格林巴利綜合征發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮協(xié)同作用。意大利衛(wèi)生局禁止將神經(jīng)節(jié)苷脂用于各種自身免疫性疾病。本例患者在使用神經(jīng)節(jié)苷脂治療前已經(jīng)出現(xiàn)眼外肌麻痹癥狀，而四肢對稱性弛緩性癱瘓發(fā)生在其后，值得注意的是，格林巴利綜合征的AMAN亞型顱神經(jīng)受累較為罕見，MFS亞型也可表現(xiàn)為眼肌麻痹，但其多為雙眼對稱性眼肌麻痹，此類患者神經(jīng)傳導(dǎo)檢查多數(shù)正常，可出現(xiàn)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)分離性改變，MFS患者的自身抗體多以GQ1b和GT1a為主[7]，與本例患者的檢驗結(jié)果不符。目前尚不能完全明確本例患者的AMAN是由NBS或是應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂所致，或兩者均參與了起病過程，具體病理機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實。

對于BS合并急性格林巴利綜合征的治療，主要以原發(fā)病治療、丙種球蛋白、血漿置換治療為主，尤其對于快速進(jìn)行性肌無力的患者，血漿置換與免疫球蛋白治療關(guān)鍵且有效[7]。血漿置換在發(fā)病2周內(nèi)開始治療效果最佳，通常的治療方案為2周之內(nèi)血漿置換共5次，血漿置換總劑量為血漿量的5倍。丙種球蛋白對于發(fā)病2周內(nèi)的患者也是有效的，常規(guī)方案為0.4 g/kg×5 d。近些年，生物制劑在格林巴利綜合征中的應(yīng)用也得到了廣泛關(guān)注，以往文獻(xiàn)報道，利妥昔單抗在神經(jīng)肌肉疾病中顯示出較好的療效和較低的副作用[16]，尤其對于經(jīng)糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換治療效果不佳的難治性神經(jīng)肌肉疾病可有一定的療效，但其證據(jù)僅限于個案報道，目前尚缺乏大型前瞻性隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實。有國外文獻(xiàn)報道，利妥昔單抗在改善抗神經(jīng)節(jié)苷脂類抗體相關(guān)格林巴利綜合征的AMAN亞型中的治療有效[17]，國內(nèi)尚未見使用利妥昔單抗治療格林巴利綜合征療效的報道。

格林巴利綜合征患者的癥狀多在4周內(nèi)達(dá)到高峰，隨后的恢復(fù)期可能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。盡管部分患者在經(jīng)丙種球蛋白或血漿置換后可很快恢復(fù)，但約20%的患者在發(fā)病后6個月肌力仍無法恢復(fù)，因此后期的康復(fù)治療對于患者的預(yù)后和生活質(zhì)量很重要[7,18]。本例患者采用甲強龍500 mg/d×5 d后改為40 mg/d治療NBS，采用血漿置換5次、丙種球蛋白及利妥昔單抗治療格林巴利綜合征后，患者右眼瞼可上抬、四肢肌力恢復(fù)至1級，治療結(jié)束后至康復(fù)醫(yī)院進(jìn)一步治療。

綜上所述，BS神經(jīng)系統(tǒng)受累相對少見，而合并格林巴利綜合征則鮮有報道，其發(fā)生機(jī)制及前驅(qū)因素目前尚未明了，原發(fā)病的治療、血漿置換及丙種球蛋白輸注是目前主要的治療手段。該病例給我們的警示是，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征難以單獨用NBS解釋時，需警惕合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可能性。