賈 園，栗占國

(北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)又稱為噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndromes，HPS)， 是一類由原發(fā)性或繼發(fā)性的免疫異常所導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)綜合征。由不同病因或潛在病變所引起的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、過度增殖活化、分泌大量炎性細(xì)胞因子所導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴，加之組織細(xì)胞的增生、浸潤，共同導(dǎo)致了一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜、病情危重、高死亡率的臨床綜合征?；颊咧饕憩F(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大、多器官功能衰竭，組織中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為本病的主要特征之一。如何早期識別HLH并及時治療，以防止器官損傷和死亡是臨床上的熱點問題。本病可分為原發(fā)性和繼發(fā)性(也稱獲得性)兩大類，原發(fā)性是指具有明確基因缺陷者，主要發(fā)生在兒童；繼發(fā)性的病因則主要有感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、自身炎癥性疾病及藥物、妊娠等，主要發(fā)生在成人，但在發(fā)病機(jī)制、觸發(fā)因素、器官受累、治療反應(yīng)及預(yù)后方面，兒童和成人之間存在著很大差異。近年來，成人HLH越來越受到各學(xué)科的關(guān)注。

風(fēng)濕免疫病相關(guān)HLH被稱為巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)，即MAS-HLH。MAS最早在兒童的全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)中被報道，近年來隨著報道的增多，MAS(尤其成人MAS)越來越多地被認(rèn)識并引起關(guān)注。由于臨床表現(xiàn)及實驗異常復(fù)雜，在診斷及治療方面還缺少公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致成人MAS在臨床診治方面存在著較多困難和挑戰(zhàn)。

1 成人MAS的患病率可能被低估

文獻(xiàn)報道MAS占繼發(fā)性HLH的10%～15%[1-2]，30多種自身免疫性疾病可以繼發(fā)MAS，包括系統(tǒng)性及器官特異性疾病。既往MAS多在兒科報道，在兒童中的基礎(chǔ)疾病以sJIA和兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)為主。成人MAS曾被認(rèn)為是一種罕見的并發(fā)癥，基礎(chǔ)病以SLE和成人Still’s病(adult onset Still’s disease，AOSD)為主[3]。隨著對MAS的認(rèn)識逐漸增多以及sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)的推出，成人MAS也逐漸得以重視。有文獻(xiàn)報道，AOSD患者有10%～15%合并MAS，SLE患者有0.9%～9.0%合并MAS。但因沒有經(jīng)過驗證的標(biāo)準(zhǔn)可用，目前還沒有成人MAS患病率及發(fā)病率的報道。Ahn等[4]用2016歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會/兒童風(fēng)濕病國際試驗組織制定的sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，回顧性分析住院期間發(fā)熱的15～75歲的SLE患者，發(fā)現(xiàn)有34.3%的患者符合該sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)，且符合與不符合該標(biāo)準(zhǔn)的患者相比，院內(nèi)死亡風(fēng)險明顯升高，存活率分別為64.8%和97.0%，多元Logistic分析結(jié)果顯示，符合sJIA-MAS標(biāo)準(zhǔn)是患者院內(nèi)死亡的危險因素。Ahn等[6]還用該sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)對發(fā)熱的AOSD住院患者進(jìn)行了回顧性評估，發(fā)現(xiàn)56.3%的患者符合該標(biāo)準(zhǔn)，這些患者的總體存活率顯著低于不符合sJIA-MAS標(biāo)準(zhǔn)的AOSD患者(分別為67%和100%)。這些研究都提示，應(yīng)用更敏感的新分類標(biāo)準(zhǔn)可能會鑒別出更多的MAS，并提示患者預(yù)后不良。

2 成人MAS診斷的臨床挑戰(zhàn)

MAS是一組包含多種病因、復(fù)雜癥狀及不同結(jié)局的臨床綜合征。與其他類型的HLH比較，MAS具有女性比例高、自發(fā)性出血少、自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞活性降低、鐵蛋白明顯升高以及預(yù)后相對好的特點。由于MAS本身并沒有獨特的臨床、實驗室和病理特征，也沒有基因診斷作為參考，其系統(tǒng)癥狀又常常與基礎(chǔ)疾病的表現(xiàn)(如發(fā)熱、血細(xì)胞減少和多器官受累)重疊，且MAS可作為SLE或AOSD的首發(fā)表現(xiàn)，導(dǎo)致臨床診斷難度增加。另外，風(fēng)濕免疫病患者發(fā)生MAS時，其病因可能不僅為病情活動，風(fēng)濕病患者常合并感染，感染本身或作為誘因可觸發(fā)HLH發(fā)生。國內(nèi)Liu等[7]研究顯示，SLE合并MAS的患者一半以上合并病毒或細(xì)菌感染，其中以EB病毒和巨細(xì)胞病毒最為多見。因此，臨床上潛在的病因可能有多種，需要進(jìn)行鑒別的臨床情況更為復(fù)雜，如果沒有警惕或懷疑的態(tài)度，該病極易漏診，導(dǎo)致診斷和治療延遲，增加患者死亡風(fēng)險。

在高危人群中仔細(xì)甄別MAS非常重要，如風(fēng)濕免疫病患者本身存在的免疫功能異常、免疫抑制治療導(dǎo)致的免疫受抑狀態(tài)會引起NK細(xì)胞及T細(xì)胞功能缺陷，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1B、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎性細(xì)胞因子高表達(dá)的炎癥背景、病程中反復(fù)合并的感染、復(fù)雜的用藥等都可能作為MAS發(fā)生的推動劑。因此，當(dāng)風(fēng)濕免疫病患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱時，就應(yīng)警惕MAS可能。但由于MAS本身并沒有特異性的實驗室指標(biāo)支持，而對診斷比較有價值的NK細(xì)胞活性檢測、可溶性CD25(soluble CD25，sCD25)水平測定在臨床上應(yīng)用并不普及，即便是血清鐵蛋白，也不是臨床上常規(guī)檢測的項目，且在成人中特異性較低，所以，MAS的診斷需要臨床醫(yī)生增加對該疾病的認(rèn)識，才有可能實現(xiàn)早期診斷。

由于缺少特異性客觀指標(biāo)的支持，既往的MAS診斷更多的依賴于骨髓穿刺/活檢找到噬血細(xì)胞的存在，但噬血細(xì)胞并非HLH或MAS所特有，多種疾病甚至輸血后或生理狀態(tài)下也可發(fā)生噬血現(xiàn)象，病理性和生理性噬血難以區(qū)分。而且沒有找到噬血細(xì)胞并不能除外MAS的可能性，噬血細(xì)胞在MAS早期并不出現(xiàn)，首次骨髓穿刺陰性后多次反復(fù)穿刺/活檢或改變活檢部位可以增加陽性檢出率。因此，在診斷MAS時需要正確看待噬血現(xiàn)象，不能過度依賴噬血細(xì)胞診斷，而應(yīng)更多的重視疾病所具有的炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致的綜合征表現(xiàn)。

另外，MAS的發(fā)病機(jī)制也不能完全除外基因的參與作用。既往強(qiáng)調(diào)基因缺陷在原發(fā)性HLH中的重要意義，但已有文獻(xiàn)報道，成人MAS患者也可能存在原發(fā)性HLH相關(guān)基因突變，導(dǎo)致NK細(xì)胞活性降低[8-9]。因此，當(dāng)患者有家族史，或MAS病情反復(fù)發(fā)生、NK細(xì)胞活性持續(xù)低下、臨床表現(xiàn)為重癥或病情頑固時，還應(yīng)考慮是否存在基因缺陷，進(jìn)行基因篩查以明確原發(fā)性診斷。此類患者有可能是晚發(fā)的原發(fā)HLH患者，風(fēng)濕免疫性疾病本身或患者合并的感染可能作為誘因參與疾病的發(fā)生。

3 成人MAS的診斷/分類標(biāo)準(zhǔn)亟待建立

目前，除了sJIA-MAS的分類標(biāo)準(zhǔn)用于研究和臨床試驗外，尚無公認(rèn)的成人MAS分類標(biāo)準(zhǔn)。成人HLH(包括MAS)的診斷臨床上仍沿用國際組織細(xì)胞學(xué)會2004年制定的原發(fā)性HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)(HLH-2004標(biāo)準(zhǔn))[10]。考慮到MAS與原發(fā)性HLH在發(fā)病機(jī)制、誘因、臨床特點及治療轉(zhuǎn)歸等方面存在明顯差別，該標(biāo)準(zhǔn)是否適用于MAS及不同基礎(chǔ)疾病的MAS目前尚不明確。但已知的是， HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用時存在以下缺陷：(1)HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)中的部分指標(biāo)在臨床上檢測并不普及，如對診斷有很大價值的NK細(xì)胞活性檢測、sCD25水平測定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展很少，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)符合率低。Ahn等[4]的回顧性研究提示，由于缺少噬血現(xiàn)象、NK細(xì)胞活性檢測以及sCD25水平的結(jié)果,在符合sJIA-MAS標(biāo)準(zhǔn)的54例發(fā)熱SLE患者中，僅有5例滿足HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)。(2)未能兼顧到基礎(chǔ)病的特點：繼發(fā)性HLH與原發(fā)性HLH有所不同，潛在疾病所具有的臨床和實驗室表現(xiàn)會掩蓋或干擾部分MAS特點，因此，照搬HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)中的條目或數(shù)值可能導(dǎo)致該標(biāo)準(zhǔn)符合率低、臨床上MAS患病率低的假象。Davì等[11]的回顧性研究顯示，將HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)中的8條指標(biāo)，去除檢測率低的噬血細(xì)胞、NK細(xì)胞活性以及sCD25水平后，如果在剩下的5條指標(biāo)中滿足3條可診斷MAS(3/5-2004-HLH標(biāo)準(zhǔn))，那么與之相比，2005年初步的sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)[12]可以更好地將MAS從活動性sJIA中區(qū)分出來，其原因是由于HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)中實驗室指標(biāo)所定的臨界數(shù)值偏低，在MAS診斷中符合率低，患者在達(dá)到該數(shù)值前已被診斷：如血小板數(shù)值在HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)中定義為≤100×109/L，而在2005年sJIA-MAS標(biāo)準(zhǔn)中為≤260×109/L，后者考慮到了sJIA患者血小板升高的特點。(3)HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)中的指標(biāo)多以定量的方式出現(xiàn)，而臨床情況的復(fù)雜性告訴我們，指標(biāo)的相對改變比絕對值可能更具有診斷價值，尤其在早期階段，如外周血白細(xì)胞、血小板或纖維蛋白原在短時期內(nèi)的急劇下降(雖然仍在正常范圍內(nèi)或沒有達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn))對診斷有重要意義。最新的由多學(xué)科專家組成的國際組織細(xì)胞學(xué)會成人HLH工作組制定的成人HLH管理建議中提出，成人HLH的診斷應(yīng)以HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床判斷及病史共同診斷[13]。因此，在成人MAS診斷時不能完全照搬2004-HLH標(biāo)準(zhǔn)。

近些年來，兒科領(lǐng)域分別在2005年和2016年推出了初步sJIA-MAS[12]及更新的sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，新標(biāo)準(zhǔn)診斷sJIA-MAS的敏感度為73%，特異度為99%，陽性預(yù)測值為97.4%，陰性預(yù)測值為85.9%，優(yōu)于HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)。在該分類標(biāo)準(zhǔn)中，部分實驗室指標(biāo)設(shè)定的臨界值也是在實驗室正常參考范圍內(nèi)，如血小板計數(shù)(≤18.1×109/L)和纖維蛋白原水平(≤3.6 g/L)，且谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)和甘油三酯(triglyceride，TG)的臨界值只是稍高于正常范圍上限，這種結(jié)合了活動性sJIA患者實驗室特點的方法值得在診斷其他疾病合并MAS時參考。

MAS患者由于基礎(chǔ)病的不同特點，導(dǎo)致其在臨床和實驗室方面也具有顯著差異，包括發(fā)病誘因、細(xì)胞因子譜、受累器官、鐵蛋白升高程度、血細(xì)胞水平等，因此，一個疾病合并的MAS分類標(biāo)準(zhǔn)可能并不能解決所有的MAS診斷問題，而兒童MAS分類標(biāo)準(zhǔn)是否適用于成人也有待驗證。Tada等[14]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新的sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)在AOSD患者中識別MAS的敏感性高而特異性低(分別為100%和70%)，其中單項鐵蛋白的特異性很低，僅有15.0%。Minoia等[15]基于7個臨床有效變量建立了MAS/sJIA(MS)評分模型，當(dāng)MS評分≥-2.1時，可以將MAS患者從活動性sJIA患者中區(qū)分出來，其敏感度為85%，特異度為95%，κ值0.8。國內(nèi)Wang等[16]將該評分模型在AOSD合并MAS患者中進(jìn)行應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于兩種疾病在主要臨床變量上的陽性表現(xiàn)差異，MS評分≥-2.1并不適用于AOSD合并MAS患者，修正后的MS評分≥-1.08更適用于AOSD合并MAS的患者，敏感性94%，特異性95%，κ值0.78。以上研究結(jié)果提示，即使AOSD與sJIA兩種疾病有很多相似之處，但是sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)也并不適用于AOSD合并MAS患者。成人MAS的診斷仍有賴于在基于各自原發(fā)疾病特點的基礎(chǔ)上制定合理的標(biāo)準(zhǔn)來實現(xiàn)。

4 重視成人MAS的個體化治療

MAS的治療主要在于抑制炎癥和細(xì)胞增殖，以緩解患者癥狀并挽救器官功能。治療必須要兼顧MAS和原發(fā)病基礎(chǔ)，同時不能忽視針對誘因的治療。目前沒有針對成人MAS的治療指南，主要參考HLH-1994或HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)，其主要經(jīng)驗來源于原發(fā)性HLH患者。既往的成人MAS研究多是基于臨床經(jīng)驗的非對照、回顧性、小樣本研究，缺乏關(guān)于不同病因的成人MAS患者的大樣本前瞻性臨床研究作為依據(jù)。

由于發(fā)病原因不同，MAS的治療與原發(fā)性HLH的治療應(yīng)有所不同。原發(fā)性HLH病情較重、易累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，HLH-1994標(biāo)準(zhǔn)突出地塞米松、依托泊苷(VP-16)、甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射以及造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用。而在MAS患者中，以往的研究顯示，環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素的應(yīng)用更為多見，VP-16使用率較低，多用于糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素治療無效的難治性患者，且由于病情嚴(yán)重性差異及耐受性較差，VP-16的使用劑量在成人患者中常小于原發(fā)HLH患者，可下調(diào)至50～100 mg/m2。另外，有研究顯示，使用環(huán)孢素可以顯著降低MAS患者的死亡風(fēng)險[17]。

生物制劑的靶向治療在MAS治療中也被證實有效，多用于難治性患者，包括IL-1R拮抗劑、IL-6R單抗、TNF-α單抗、CD20單抗、CD52單抗等。近來的基礎(chǔ)研究提示，干擾素(interferon γ，IFN-γ)以及IL-18可能成為未來的治療靶點，但要注意生物制劑的雙向作用，即其也可以作為誘因誘發(fā)MAS的發(fā)生。另外，還要注意不同基礎(chǔ)疾病合并MAS的細(xì)胞因子譜的表達(dá)特征有所不同，不同基礎(chǔ)疾病選用不同靶點的藥物也會成為未來的趨勢[18-19]。

國際組織細(xì)胞協(xié)會建議對成人MAS采用個體化分級治療[13]，即糖皮質(zhì)激素作為一線治療，初始可為沖擊療法(甲基強(qiáng)的松龍每3～5天1 g)，療效不佳可加用環(huán)孢素(劑量為每天2～7 mg/kg)和生物制劑(如IL-1R拮抗劑、IL-6R拮抗劑)，如病情嚴(yán)重，經(jīng)上述治療后病情仍活動，可予以下調(diào)劑量的VP-16(50～100 mg/m2，每周1次)。

綜上所述，MAS需要臨床醫(yī)生予以重視和關(guān)注，MAS在HLH中具有其自身特點，且依不同基礎(chǔ)疾病而有所不同。近年來，雖然sJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)的建立在MAS診斷方面進(jìn)行了嘗試，但成人MAS在臨床診斷方面還沒有理想的標(biāo)準(zhǔn)，迫切需要通過高質(zhì)量的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)一步了解這一疾病，改進(jìn)或制定更為合理的疾病獨立的分類標(biāo)準(zhǔn)，以提高患者的早期診斷率；治療中應(yīng)結(jié)合基礎(chǔ)疾病、誘因及病情變化，遵循個體化原則。對于臨床中的許多問題，如不同基礎(chǔ)疾病合并MAS時的治療有何不同、新型機(jī)制/靶點藥物的療效如何、如何減量和停用藥物降低復(fù)發(fā)風(fēng)險等還有待進(jìn)一步研究。