李哲成，黃云，張澤宇，李娟妮，胡寬，王志明

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.肝臟外科 2.病理科，湖南 長沙 410008）

隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步[1]，肝臟手術(shù)的安全性已經(jīng)得到了極大的提升，圍術(shù)期病死率已經(jīng)降至5%以下[2-3]，但是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況仍不容樂觀[4]。而嚴(yán)重的肝纖維化則會在很大程度上增加發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險[5]，如肝功能衰竭[6-7]，腹腔積液[8]等。肝臟手術(shù)術(shù)前對于肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝穿刺活檢這一有創(chuàng)檢查[9]，而穿刺活檢本身存在一定的風(fēng)險[10]且可能存在樣本誤差[11-12]。目前用于患者的肝臟情況術(shù)前評估的其他途徑通常包括：生化指標(biāo)（如血常規(guī)、凝血功能及肝腎功能等）、Child-Pugh分級、吲哚氰綠清除實驗[13]、門靜脈超聲檢查[14]等這些途徑的優(yōu)點在于風(fēng)險低且創(chuàng)傷小或者沒有創(chuàng)傷，而缺點則是單一的檢查僅僅只能從某一個角度間接地了解患者的肝臟情況，相對來說較為片面。而本研究的目的則是找出哪些檢查對于肝纖維化的術(shù)前預(yù)測更有意義，以及能否聯(lián)合其中某些檢查建立一個肝纖維化的術(shù)前預(yù)測模型，以此來更加全面且準(zhǔn)確地預(yù)測患者肝纖維化的嚴(yán)重程度，進(jìn)一步降低肝切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年9月—2019年12月期間共計106例患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡18～75歲；⑵ 首次行肝切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)前肝功能Child-Pugh分級為C級；⑵ 膽道梗阻；⑶ 腎功能不全；⑷ 術(shù)前嚴(yán)重心、腦、肺等其他重要臟器疾病。本研究已經(jīng)被湘雅醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（IRB[S]NO:202005056），所有患者均對本研究知情，且簽署了知情同意書。

1.2 病理分級

取所有患者手術(shù)標(biāo)本中的健康肝組織進(jìn)行研究，且每個樣本都由2名經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)生依據(jù)Laennec病理分級標(biāo)準(zhǔn)[15]進(jìn)行分級。將Laennec分級為0、1、2和3級的患者歸為無或低級別肝纖維化組；Laennec分級為4級的患者則被歸為高級別肝纖維化組。所有病理切片都經(jīng)過HE染色并由Olympus BX53顯微鏡進(jìn)行檢查。

1.3 研究設(shè)計

將患者依據(jù)肝纖維化程度分為無或低級別肝纖維化組和高級別肝纖維化組。第一步，先將兩組患者的所有檢查指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，以篩選出其中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)；第二步，再將以上指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，篩選出獨立預(yù)測指標(biāo)并建立預(yù)測模型；第三步，建立受試者工作特征（ROC）曲線，評價獨立預(yù)測指標(biāo)及綜合預(yù)測模型的預(yù)測效果。

1.4 檢查指標(biāo)

所有患者均在入院后第2 天清晨空腹采外周靜脈血送檢，生化指標(biāo)包括白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）、白蛋白（ALB）、血清總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間（PT）、血肌酐（Cr）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。結(jié)合生化指標(biāo)及臨床表現(xiàn)得到Child-Pugh分級。吲哚氰綠清除試驗記錄患者吲哚氰綠15分鐘滯留率（ICG15）。門靜脈超聲檢查記錄患者的門靜脈寬度及流速。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)百分率[n（%）]表示，組間比較采用χ2驗。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入二分類Logistic回歸分析，篩選出獨立預(yù)測指標(biāo)并利用其建立回歸模型，采用ROC曲線評價預(yù)測模型診斷效率。使用SPSS 26分析全部數(shù)據(jù)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果

本研究共納入106例患者，其中男97例；女9例。所有患者均因肝臟惡性腫瘤行肝臟切除術(shù)，其中肝細(xì)胞癌（HCC）患者97例；膽管細(xì)胞癌（ICC）患者9例。依據(jù)肝纖維化嚴(yán)重程度將其中50例歸入無或低級別肝纖維化組；56例歸入高級別肝纖維化組。單因素組間比較結(jié)果顯示，兩組之間WBC、PLT、PT、Cr、ICG15、門靜脈寬度及門靜脈流速的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者相關(guān)指標(biāo)的單因素分析Table1 Univariate analysis of related indicators of the two groups of patients

2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

將上述在單因素分析中篩選出來具有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)納入多因素二分類Logistic回歸分析中，并通過逐步向前法最終得到獨立預(yù)測指標(biāo)為ICG15與門靜脈寬度（均P＜0.05）（表2），同時可建立基于以上兩項檢查指標(biāo)的回歸模型：Logit（P）=-6.026+0.44×ICG15+0.299×門靜脈寬度。

2.3 預(yù)測價值分析

分別對ICG15、門靜脈寬度以及聯(lián)合以上兩項指標(biāo)的回歸模型建立預(yù)測高級別肝纖維化的ROC曲線。結(jié)果顯示：ICG15的曲線下面積（AUC）為0.86，截斷值為5.05時，敏感度為85.7%，特異度為72%。門靜脈寬度的AUC為0.73，截斷值為10.75時，敏感度為71.4%，特異度為66%。綜合預(yù)測模型的AUC為0.88，截斷值為0.36時，敏感度為89.3%，特異度為74%。由此可見，ICG15與門靜脈寬度這兩項檢查指標(biāo)均對高級別肝纖維化有良好的預(yù)測效果，而綜合預(yù)測模型相比單項檢查則能更好地反映患者肝纖維化的嚴(yán)重程度（圖1）。

表2 多因素Logistic回歸分析Table2 Multivariate Logistic regression analysis

圖1 綜合預(yù)測模型、ICG15 及門靜脈寬度預(yù)測高級別肝纖維化的ROC曲線Figure1 ROC curves of the integrated prediction model,ICG15 and portal vein width to predict high-stage fibrosis

3 討 論

對于肝臟惡性腫瘤和部分良性腫瘤而言，外科手術(shù)仍是一線治療方案[16-17]，而術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生則極大地影響了患者的恢復(fù)情況和生活質(zhì)量，同時浪費了寶貴的醫(yī)療資源[18-19]。如何降低肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率便成為了近年來重點關(guān)注的議題[20-21]，肝纖維化的嚴(yán)重程度則是其最為關(guān)鍵的影響因素之一[22]。肝纖維化越嚴(yán)重意味著肝切術(shù)后殘余肝的功能越差，肝功能恢復(fù)所需要的時間也越長，發(fā)生術(shù)后肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性也就越大[23-24]。因此，只有通過準(zhǔn)確的術(shù)前預(yù)測，才可以依據(jù)不同患者肝纖維化的嚴(yán)重程度，制定出對患者最有利的個性化治療方案，包括如手術(shù)切除范圍、手術(shù)方式，甚至是整體治療方案上決策[25]。力爭在保證治療效果的同時，盡可能地降低肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

本研究依據(jù)患者的手術(shù)病理切片資料，以Laennec病理分級為標(biāo)準(zhǔn)，將所有患者分為無或低級別肝纖維化和高級別肝纖維化兩組。在第一步中將目前最為常用的檢查指標(biāo)納入組間對比。結(jié)果顯示兩組間WBC、PLT、PT、Cr、ICG15、門靜脈寬度及門靜脈流速具有統(tǒng)計學(xué)差異。隨后在第二步中將以上差異指標(biāo)納入多因素回歸分析，得到獨立預(yù)測指標(biāo)為ICG15與門靜脈寬度，并以此為基礎(chǔ)建立綜合兩項指標(biāo)的預(yù)測模型。最后通過建立預(yù)測高級別肝纖維化的ROC曲線，驗證了ICG15與門靜脈寬度這兩個獨立指標(biāo)對高級別肝纖維化具有良好的預(yù)測效果，而聯(lián)合兩項指標(biāo)的綜合預(yù)測模型的預(yù)測效果更是優(yōu)于獨立指標(biāo)。

常規(guī)的生化檢查及以其為基礎(chǔ)的Child-Pugh分級雖然簡單易行且運用廣泛，但是也存在明顯的局限性。第一，Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于臨床癥狀（如腹水及肝性腦病）的評判，容易受到主觀因素的影響；其次，Child-Pugh分級對于輕度肝纖維患者的評估意義有限，而對于肝硬化失代償期患者的評估效果更好；另外，由于我們也很難通過常規(guī)的生化檢查結(jié)果和Child-Pugh分級來了解患者肝臟的儲備功能，所以其對于肝切除術(shù)前的風(fēng)險評估價值也相對有限[23]。吲哚氰綠清除實驗則是利用了肝細(xì)胞對吲哚氰綠選擇性攝取且不參與肝腸循環(huán)的特性，而由此所得到的指標(biāo)ICG15則可以用于反映肝臟的儲備功能、評估手術(shù)風(fēng)險[26-27]。本研究得到ICG15為高級別肝纖維化的獨立預(yù)測指標(biāo)，與Moller等[28]的研究結(jié)果相符。肝臟纖維化程度越嚴(yán)重，門靜脈血流受阻也就越明顯、門靜脈壓力也就越高[29]，而無創(chuàng)超聲檢查則可以很好地反映門靜脈的寬度及血流速度等情況。如前文所述，門靜脈寬度是另一項高級別肝纖維化的獨立預(yù)測指標(biāo)，與以往的研究結(jié)果一致[30]。

綜上所述，ICG15與門靜脈寬度均可有效地預(yù)測高級別肝纖維化。在此基礎(chǔ)之上，綜合預(yù)測模型在ROC曲線分析中的AUC、敏感度和特異度均高于獨立指標(biāo)，說明聯(lián)合ICG15與門靜脈寬度的綜合預(yù)測模型能對患者肝纖維化嚴(yán)重程度進(jìn)行更為準(zhǔn)確的預(yù)測。更可以此為基礎(chǔ)，獲得更加真實、有效且全面的術(shù)前評估，盡可能地將患者肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率降至最低。