寧 慶，尹浩軍，孫廣鋒，王 斐

(武警湖北省總隊醫(yī)院神經內科，湖北 武漢 430061)

缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是指由于腦供血動脈狹窄或閉塞引起腦供血不足而導致的腦組織壞死，約占腦卒中的60%～70%[1]。血管性癡呆(vascular dementia，VD)是AIS常見并發(fā)癥，表現為記憶力、認知能力、行為能力等腦功能下降[2]。隨著人們生活方式改變及人口老齡化加劇，VD發(fā)生率逐年上升，給社會和家庭帶來了沉重的護理和經濟負擔[3]。VD目前尚無有效治療手段，仍以預防為主，因此AIS導致的VD的影響因素分析已成為臨床研究熱點之一。既往研究發(fā)現[4-5]磷脂酶A2(1ipoprotein associated-phospholipase A2，Lp-PLA2)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)與缺血性腦卒中致血管性癡呆有關，但研究存在納入病例數較少，研究時間較短的缺點，故本研究就血清Lp-PLA2、MMP-9表達水平與AIS患者VD相關性進一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經本院醫(yī)學倫理委員會批準，按照研究方案選擇2017年5月至2019年5月本院收治的109例AIS患者為研究對象，根據其是否發(fā)生血管性癡呆分為血管性癡呆組(n=50)和非血管性癡呆組(n=59)。血管性癡呆組：男性26例，女性24例；年齡60～85歲，平均年齡(68.11±7.33)歲；病情嚴重程度[2]：輕度[18分<簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)≤24分]16例，中度(14分0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較 (例，%)

1.2 納入和排除標準

納入標準：①依據典型臨床表現結合腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)檢查診斷為AIS及血管性癡呆；②肝腎功能正常；③凝血功能正常；④自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準：①合并內分泌代謝性疾病；②有嚴重臟器功能衰竭；③合并腫瘤血液?。虎軡h密爾頓抑郁量表(hamilton rating scale for depression，HAMD)測評≥8分為抑郁；⑤有嚴重復合傷或聯合傷。

1.3 研究方法

兩組患者入院后記錄其一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、家族史等，采集其晨起空腹靜脈血5 mL，采用離心機(遼寧富一機械有限公司)以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清Lp-PLA2、MMP-9水平，Lp-PLA2檢測試劑盒由上海莼試生物技術有限公司提供，MMP-9檢測試劑盒由上海百蕊生物科技有限公司提供。所有操作由專業(yè)人士嚴格按照說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 血清Lp-PLA2、MMP-9水平

血管性癡呆組血清Lp-PLA2、MMP-9水平顯著高于非血管性癡呆組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01，表2)，提示血清Lp-PLA2、MMP-9在缺血性腦卒中血管性癡呆患者中呈高表達水平，兩者可能參與了缺血性腦卒中患者血管性癡呆的發(fā)生。

表2 兩組血清Lp-PLA2和MMP-9水平

2.2 血管性癡呆嚴重程度與AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平

按照MMSE評價量表，將血管性癡呆患者分為輕、中、重度，結果發(fā)現，中度血管性癡呆的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平顯著高于輕度血管性癡呆的AIS患者；重度血管性癡呆的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平顯著高于中度血管性癡呆的AIS患者，說明血清Lp-PLA2、MMP-9水平與血管性癡呆的嚴重程度相關(表3)。

表3 血管性癡呆嚴重程度不同的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平

2.3 血管性癡呆組血清Lp-PLA2、MMP-9水平相關性

血管性癡呆組血清Lp-PLA2、MMP-9水平呈正相關(r=0.487，P<0.001，圖1)，提示血清Lp-PLA2、MMP-9可能在缺血性腦卒中致血管性癡呆發(fā)生和發(fā)展過程中具有協(xié)同作用。

圖1 血管性癡呆組血清Lp-PLA2、MMP-9水平相關性

2.4 多因素Logistic回歸分析AIS患者血管性癡呆的影響因素

本研究將潛在危險因素變量作為自變量，AIS患者血管性癡呆作為因變量，帶入Logistics回歸模型中，進行多因素分析，提示血清Lp-PLA2、MMP-9水平獨立影響AIS患者血管性癡呆的發(fā)生，血清Lp-PLA2、MMP-9水平升高的AIS患者發(fā)生血管性癡呆的風險是血清Lp-PLA2、MMP-9水平正常的AIS患者的2.014倍、2.422倍(表4、表5)。

表4 多因素Logistic回歸分析的賦值情況

表5 多因素Logistic回歸分析AIS患者血管性癡呆的影響因素

3 討 論

VD是AIS常見并發(fā)癥，可累及視覺、運動、語言、泌尿等系統(tǒng)，影響認知和記憶能力，甚至喪失自理能力，重癥者可致死[6-7]。因此早期預測VD對于緩解病情有著重要意義。

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酞水解酶，是一種炎性細胞分泌的能促使氧化磷脂水解的磷脂酶，由血管內膜中的巨噬細胞、肥大細胞、T細胞分泌，可催化多種氧化磷脂(oxidized phospholipids，OXPAPC)Sn-2位上醋鍵水解，產生溶血磷脂[8]。此外Lp-PLA2也是一種血管特異性炎癥標志物，能水解氧化低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)中的氧化磷脂及血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)，生成脂類促炎物質，進而導致血管內皮細胞凋亡和內皮功能異常[9]。研究發(fā)現Lp-PLA2可促使較脆弱的粥樣硬化斑塊破裂，導致腦血管事件發(fā)生而增加癡呆發(fā)生風險[10]。本研究結果顯示血管性癡呆組血清Lp-PLA2水平顯著高于非血管性癡呆組，且其水平隨VD嚴重程度增加而升高，提示血清Lp-PLA2與AIS致VD發(fā)生、發(fā)展相關。MMP-9是人體內最重要的蛋白酶之一，屬于基質金屬蛋白酶超家族成員，可降解和重塑細胞外基質(extra cellular matrix，ECM)，調節(jié)白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、趨化因子等細胞因子活性，保護中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，PMNE)活性，參與呼吸道和肺重建[11-12]。此外，MMP-9可通過釋放血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)參與血管生成[13]。既往研究資料顯示,MMP-9抑制劑可有效預防As形成和保護缺血性腦損傷[14]。另有文獻報道MMP-9與糖耐量減低并發(fā)血管性癡呆有關[15]，本研究結果顯示血管性癡呆組血清MMP-9水平顯著高于非血管性癡呆組，且其水平隨VD嚴重程度增加而升高，提示血清MMP-9水平與AIS患者VD發(fā)生及進展相關。另外，本研究進一步分析顯示，VD患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平呈正相關，且血清Lp-PLA2、MMP-9是VD的危險因素，提示血清Lp-PLA2、MMP-9在VD發(fā)生和發(fā)展過程中有相似作用。分析其因可能是：AIS患者腦組織壞死后，Lp-PLA2、MMP-9共同引起機體炎癥細胞對腦血管浸潤，造成腦內血管供血不足，導致腦缺血缺氧，腦功能全面衰退，從而導致VD發(fā)生。這些結果說明，Lp-PLA2、MMP-9對AIS血管性癡呆具有一定預測作用，臨床上可通過檢測患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平，結合患者個人綜合因素，可能對VD病情進行控制和判斷，制定有效治療方案有一定幫助。

綜上所述，血清Lp-PLA2、MMP-9在AIS致血管性癡呆患者血清中呈高水平狀態(tài)，與血管性癡呆發(fā)生及嚴重程度相關，血清Lp-PLA2、MMP-9有望成為AIS導致的血管性癡呆的預測指標。但其具體機制尚不明確，有待進一步研究。