李艷萍， 殷俊， 楊旖， 賀孟君

成都市第三人民醫(yī)院暨西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬成都第二臨床學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(四川成都 610031)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的外周氣道炎癥和小氣道狹窄，使呼氣相氣體陷閉，肺彈性回縮能力降低，肺功能第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume, FEV1)下降。COPD進(jìn)展過程中，小氣道阻塞、肺過度充氣導(dǎo)致以阻塞性通氣功能障礙為主的肺功能下降，降低患者活動耐力。COPD急性加重期，肺通氣功能狀態(tài)變差，呼吸阻抗進(jìn)一步升高，導(dǎo)致吸入制劑使用困難，需要接受全身激素治療緩解氣流受限狀況。在我科前期研究急性加重期患者肺功能指標(biāo)組間差異已得到證實[1]，為此，本試驗納入80例COPD患者，針對急性加重期及穩(wěn)定期的氣道阻力改變，研究吸入制劑對小氣道阻力的影響，有助于COPD患者改善氣道阻塞情況，更好地選擇合適的藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入COPD患者80例。資料來自2015年10月至2018年12月成都市第三人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科COPD急性加重期門診及住院患者。年齡42～88歲，男60例，女20例，平均(70.03±11.55)歲。成組設(shè)計，將80例患者隨機(jī)分為兩組，觀察組40例，男34例，女6例，平均年齡(71.25±10.834)歲；對照組40例，男26例，女14例，平均年齡(68.80±12.248)歲，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。住院患者出院后自動納入穩(wěn)定期隨訪觀察，周期12個月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)COPD臨床診斷符合2019年中華醫(yī)學(xué)會COPD診治指南，GOLD分級標(biāo)準(zhǔn)按肺功能分級、急性加重頻率，呼吸困難指數(shù)(mMRC)、COPD評估測試(CAT)綜合評估歸為C、D組患者。(2)符合倫理會要求，簽署知情同意書，自愿接受隨訪觀察。(3)急性期加重標(biāo)準(zhǔn)：呼吸癥狀加重，超過日常變異，改變藥物治療方案。按急性加重頻率，是否使用抗生素、全身口服/靜脈使用激素、住院次數(shù)作為觀察指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)哮喘、過敏性鼻炎、肺癌、支氣管擴(kuò)張等COPD外其他嚴(yán)重呼吸道疾病患者。(2)根據(jù)研究者判斷，患有顯著或不穩(wěn)定的心腦血管疾病的患者或顯著的其他肺外疾病可能影響試驗結(jié)果的患者。(3)妊娠、哺乳或有懷孕可能的婦女。(4)已知或懷疑對研究藥物或輔料過敏者。(5)有長期酗酒史或藥物濫用史或其他可能影響依從性的情況。

1.4 方法 實行成組設(shè)計，將納入患者隨機(jī)分為兩組，兩組均以入組前情況為初始期，對照組給予噻托溴銨吸入劑治療(LAMA)，觀察組在其基礎(chǔ)上，加用布地奈德福莫特羅(160/4.5 μg)，每次2吸，早晚各1次吸入治療(ICS/LABA+LAMA)。研究分組符合COPD穩(wěn)定期治療方案，在不改變GOLD指南首選用藥推薦的基礎(chǔ)上，觀察氣道阻力的影響。急性期按急性加重頻率，是否使用抗生素、全身口服/靜脈使用激素、住院次數(shù)作為觀察指標(biāo)；治療12個月后為研究終點，納入治療后。

1.5 肺功能測定方法 肺功能測定采用德國JAEGE公司系統(tǒng)，強(qiáng)迫振蕩肺功能系統(tǒng)為德國JAEGE公司MS-IOS肺功能檢測儀，兩者均由固定操作者測試完成, 各項參數(shù)重復(fù)檢測3次，取最佳曲線。

1.6 觀察指標(biāo) 氣道阻力測定指標(biāo)：(1)體積描記法：FEV1、最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow, MMEF)、總氣道阻力(Raw)、用力呼氣75%～50%肺活量的瞬間流量(V50,V25)；(2)脈沖振蕩技術(shù)(impulse oscillometry system, IOS)：呼吸阻抗(impedance，Zrs)、響應(yīng)頻率(Fres)、N振蕩頻率下的氣道阻力(RN)、XN振蕩頻率下的彈性阻力和慣性阻力之和(XN)。

1.7 參數(shù)解釋 MMEF指用力呼氣25%～75%肺活量時的平均流量，是判斷氣流受限，尤其是小氣道病變的主要指標(biāo)。用力呼氣50%肺活量的瞬間流量(余50%肺活量，V50)及用力呼氣75%肺活量的瞬間流量(余25%肺活量，V25)均為呼氣末期的流量指標(biāo)，反映小氣道病變氣流受限情況。

小氣道病變是指呼氣末管徑≤2 mm的支氣管，小氣道病變時，呼氣時間容量曲線的MMEF及流量-容積曲線的V50、V25顯著下降，呼氣中后期的流量受限。

呼吸總阻抗是粘性阻力、慣性阻力、彈性阻力之和，粘性阻力(resistance, R)主要分布于大小氣道和肺組織。R5多反映總氣道粘性阻力，因外加頻率5 Hz時，低頻震蕩波波長能到達(dá)呼吸道遠(yuǎn)端，能表示總氣道阻力。外加頻率20 Hz時，高頻振蕩波長短，無法到達(dá)細(xì)支氣管，表示中央氣道阻力。彈性阻力主要分布在肺實質(zhì)和擴(kuò)張性強(qiáng)的細(xì)支氣管。X5主要表現(xiàn)為彈性阻力。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 測定參數(shù)比較采用獨立樣本成組t檢驗，非正態(tài)分布(周邊阻力X5與呼吸阻抗Zrs)采用秩和檢驗。IOS與常規(guī)肺功能參數(shù)兩因素比較采用Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 體積描記法氣道阻力對比 兩組患者初始治療時，F(xiàn)EV1的分級標(biāo)準(zhǔn)、小氣道阻力受損情況均無差異性，觀察組加用布地奈德福莫特羅治療12個月后，反映小氣道阻力的MMEF%預(yù)計值、V50%預(yù)計值均得到一定改善，氣道阻力下降。當(dāng)患者因急性加重改變原有藥物治療方案時，急性期測定指標(biāo)顯示，觀察組與對照組比較，加用布地奈德福莫特羅藥物更能延緩小氣道氣流流速下降情況，減少氣道阻力(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后體積描記法氣道阻力情況對比

2.2 脈沖振蕩法氣道阻力對比情況 響應(yīng)頻率即共振點，是提示氣流嚴(yán)重阻塞的敏感指標(biāo)之一，對照組和觀察組對照組和觀察組初始期及治療后期，F(xiàn)res和Zrs增加及改善情況無差異性，均存在氣流嚴(yán)重阻塞。急性期，反映氣道粘性阻力指標(biāo)的中心氣道阻力(R20)和總氣道阻力(R5)較初始期增加，表明患者急性加重期時，氣道阻力指標(biāo)明顯增高，ICS/LABA+LAMA觀察組可延緩氣道阻力增加的速度和程度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。周邊彈性阻力無差異性。治療后期，觀察組使用布地奈德福莫特羅后，可減少氣道粘性阻力，改善氣道阻力情況，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后脈沖振蕩法氣道阻力對比情況

2.3 體積描記法和脈沖振蕩法相關(guān)性比較 脈沖振蕩法中，呼吸總阻抗與總氣道阻力均與肺功能氣道阻力具有正相關(guān)性，總氣道阻力與體積描記法氣道阻力具有顯著相關(guān)，說明肺功能測試顯示氣道阻力增加時，脈沖振蕩法總氣道阻力相應(yīng)增加，兩者可能為伴隨關(guān)系；總氣道阻力增加，響應(yīng)頻率增加，兩者具有弱相關(guān)性，說明總氣道阻力增加，響應(yīng)頻率不一定會相應(yīng)增加。周邊彈性阻力與用力呼氣75%肺活量的瞬間流量(V25)具有顯著相關(guān)(P<0.05)，當(dāng)周邊彈性阻力增加時，呼氣末期25%肺活量(V25)相應(yīng)升高。見表3。

表3 體積描記法和脈沖振蕩法相關(guān)性比較

3 討論

在對“相對健康”的吸煙患者研究中[2]，通過脈沖振蕩肺功能發(fā)現(xiàn)，雖未達(dá)到COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，氣道阻力已明顯增高，存在早期輕度的氣流受限。而COPD患者肺組織彈性下降，氣道管壁因慢性炎癥破壞，氣道口徑變小，氣流受限，甚至可能在呼氣相出現(xiàn)肺泡塌陷，因此不論急性加重期或緩解期，氣道阻力均高于正常[3]。急性加重期患者，往往因氣道阻力增高，無法配合進(jìn)行最大呼吸動作的肺功能檢查，IOS不需要特殊配合，適用于急性期患者動態(tài)監(jiān)測氣道阻力，能很好的監(jiān)測呼氣動態(tài)氣道塌陷情況[4]，判斷阻塞嚴(yán)重程度，彌補(bǔ)常規(guī)肺功能不足。

直徑<2 mm的小氣道是COPD氣道炎癥和阻塞的主要部位[5]。氣道阻力按不同的物理特性可分為彈性阻力，粘性阻力和慣性阻力。慣性阻力較小，平靜呼吸時接近于零。我們通常說的氣道阻力是粘性阻力，空氣隨呼吸流經(jīng)氣道，氣流與氣道壁相互摩擦產(chǎn)生的阻力。從定義可以看出，COPD患者急性期痰量增加，痰粘性程度增加，直接影響了氣道粘性阻力的變化[6]。急性期患者肺部及全身性炎癥，導(dǎo)致小氣道狹窄和肺實質(zhì)破壞，降低肺彈性回縮力。

布地奈德福莫特羅聯(lián)合吸入制劑，福莫特羅作為選擇性β2-受體激動劑，使氣道平滑肌松弛，減輕氣道內(nèi)黏液分泌和黏膜水腫，進(jìn)一步緩解氣道痙攣。作為糖皮質(zhì)激素的布地奈德在急性炎癥期，可減輕黏膜充血，減輕滲出和水腫，慢性炎癥期，糖皮質(zhì)激素減少粘多糖的合成，抑制成纖維細(xì)胞增生，抑制黏附分子的表達(dá)。通過減少過敏介質(zhì)的釋放，抑制平滑肌痙攣[6]。

據(jù)GOLD2019指南更新，肺功能仍作為氣流受限嚴(yán)重程度評估和隨訪評估的重要依據(jù)。小氣道功能障礙被認(rèn)為是COPD疾病的一個功能特征[7]，隨GOLD分級的增加而增加，粘性氣道阻力(R5～R20)和響應(yīng)頻率均呈遞增分布，且與CAT評分顯著相關(guān)，彈性阻力(X5)呈遞減分布。本研究測定小氣道氣流流速的指標(biāo)與呼吸阻力、急性期粘性阻力相結(jié)合，共同觀察吸入ICS/LABA治療后粘性阻力和氣流流速指標(biāo)的改變。規(guī)律使用ICS/LABA治療后，可延緩小氣道氣流流速下降，減少氣道阻力。參數(shù)比較證實COPD患者響應(yīng)頻率較正常肺功能者明顯增加，但治療后兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能為：殘氣量/總氣量(RV/TLC)指標(biāo)的影響，混合性通氣功能障礙影響，樣本數(shù)量的限制。多數(shù)中-重度COPD患者均存在混合性通氣功能障礙，后者肺活量(VC)減少由肺內(nèi)殘氣量增加所致。故長期使用吸入制劑是否能改善氣流阻塞的響應(yīng)頻率和周邊阻力，并沒有確切依據(jù)支持。

Hillas等[8]研究證實肺功能下降不是一個持續(xù)穩(wěn)定的過程，穩(wěn)定期輕度損失累積，多次反復(fù)急性加重，隨時間延長，年齡增加，急性加重頻率增高，嚴(yán)重程度同時增加，肺功能銳減。有研究結(jié)果顯示[9]，LABA/LAMA雙效支氣管擴(kuò)張劑的使用，在改善FEV1方面優(yōu)于單一的LAMA治療和ICS/LABA治療。國內(nèi)老年醫(yī)養(yǎng)中心的研究[10]指出，重度COPD老年患者，異丙托溴銨及布地奈德吸入制劑聯(lián)用的優(yōu)勢僅體現(xiàn)在肺功能的改善方面，但缺乏急性加重期的對比數(shù)據(jù)。本研究認(rèn)為，即使規(guī)律使用兩藥聯(lián)合治療，也不能改善患者急性期FEV1的下降情況，以及不能改變穩(wěn)定期的分期標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)研究[11]認(rèn)為，吸入布地奈德福莫特羅后對急性期患者呼吸阻抗有直觀改善作用，對炎癥控制作用也為呼吸功能狀態(tài)改善提供各類了必要條件，但該研究只對比了反映肺通氣功能障礙的大氣道指標(biāo)的流速情況，小氣道阻力缺少觀察數(shù)據(jù)。COPD相關(guān)并發(fā)癥中，合并哮喘和肺炎對COPD患者嚴(yán)重頻發(fā)的急性加重期有顯著影響[12]，另一同類研究[13]比較福莫特羅布地奈德降低炎癥介質(zhì)的水平情況與肺功能中FEV1改善的關(guān)系，研究結(jié)果顯示FEV1經(jīng)治療后有統(tǒng)計學(xué)差異，與本研究不符，考慮原因可能與該研究選用了單獨使用長效β2-受體激動劑福莫特羅作為對照組有關(guān)，并且，近兩年科學(xué)研究有普遍認(rèn)識[14]，認(rèn)為所有的統(tǒng)計參數(shù)在不同的研究中會產(chǎn)生差異，隨機(jī)變化很容易讓P值發(fā)生“顯著”與“不顯著”的類別變化，P值以外的數(shù)據(jù)研究本身具有很大的不確定性，據(jù)此，后續(xù)研究分析其影響因素，比顯著性差異本身更為重要。

報道認(rèn)為[15-16]，改進(jìn)小氣道評估技術(shù)，可發(fā)現(xiàn)COPD早期損傷，疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)，IOS檢測小氣道功能障礙的敏感度可能優(yōu)于體積描記的MMEF。國外報道[17]小氣道功能障礙與支氣管擴(kuò)張劑對用力肺活量(FVC)反應(yīng)有關(guān)，與FEV1無關(guān)。本文數(shù)據(jù)表明，在穩(wěn)定期患者，規(guī)律使用激素并不能降低FEV1長期下降的趨勢。有研究認(rèn)為[18-19]，需要使用吸入糖皮質(zhì)激素治療的COPD患者，IOS可作為肺功能評估的替代方法，周邊阻力(X5、X25)和響應(yīng)頻率可能對COPD預(yù)測和評估有用。氣道阻力的變化，或可解釋同一級別的肺功能患者，生活質(zhì)量評估和呼吸困難指數(shù)、發(fā)生急性加重期頻率、呼吸衰竭嚴(yán)重程度的差異性。改善小氣道阻力作為改善COPD患者生活質(zhì)量的評估尺度，值得借鑒。

在急性期患者，反映氣道粘性阻力指標(biāo)的中心氣道阻力和周邊氣道阻力均明顯增加，周邊彈性阻力無差異性。IOS測量值的特征變化，特別由呼吸頻率增加引起的呼氣阻抗改變，與COPD患者日常呼吸困難的嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。研究已證實[21]，氣道黏液高分泌是慢性氣道炎癥的重要特征之一，評估和管理氣道黏液高分泌對慢性氣道炎癥性疾病患者具有重要意義，氣道高分泌引發(fā)氣道粘性阻力增加。本研究經(jīng)雙藥聯(lián)合藥物治療，粘性阻力部分較初始治療有下降。降低氣道阻力相關(guān)性研究[22]與本研究相符。IOS用于COPD治療評價的國外報道中[23]，氟替卡松沙美特羅聯(lián)合噻托溴銨治療12周，在5 Hz頻率下的吸氣阻力、FVC和FEV1均有明顯改善。急性期患者氣道炎癥分子的增加，痰液高分泌導(dǎo)致肺功能下降，加重氣道阻塞及氣道重塑，此過程是否能根據(jù)氣道阻力的改變動態(tài)觀察，值得在進(jìn)一步的后續(xù)研究中得到開展。

綜上所述，長期規(guī)律使用布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療COPD，急性期與穩(wěn)定期均可減少氣道粘性阻力，延緩小氣道氣流流速下降速度，改善小氣道流速通氣狀況，降低總氣道阻力，減少急性加重發(fā)生頻率。