楊二麗, 李向紅, 麗晶, 劉淑毓, 高薇△

1錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(遼寧錦州 121001); 2赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(內(nèi)蒙古赤峰 024005)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆浴⑾到y(tǒng)性疾病，國內(nèi)RA患病率為0.32%～0.38%[1]，RA患者在疾病早期就存在骨代謝異常[2]，其是RA的早期特征。骨質(zhì)疏松(OP)是最常見的骨骼疾病，是以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，容易繼發(fā)骨折為表現(xiàn)的骨病。RA是繼發(fā)性O(shè)P的重要病因，是OP和骨折的高危人群，有研究發(fā)現(xiàn)RA繼發(fā)OP發(fā)生率比正常人群增高[3]，揭示了RA繼發(fā)OP的高危險性。研究認(rèn)為[4]，骨保護素(OPG)/核因子κB受體活化因子(RANK)/核因子κB受體活化因子配體(RANKL)系統(tǒng)是破骨細(xì)胞分化成熟的重要信號傳導(dǎo)通路，在骨重建中的調(diào)控和偶聯(lián)中起重要作用。艾拉莫德是一種新型的小分子藥物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，有研究表明[5]其在治療RA上有效，但艾拉莫德調(diào)節(jié)RA患者的骨代謝、改善骨密度(BMD)的相關(guān)機制尚不清楚。甲氨蝶呤片(MTX)是治療RA的鉚釘藥，有抗炎和免疫抑制作用。在臨床中MTX與其他DMARDs聯(lián)合被廣泛使用，如以MTX為基礎(chǔ)聯(lián)合包括來氟米特、雷公藤多甙、羥氯喹、柳氮磺吡啶等藥物。然而，有些患者對上述聯(lián)合方案無效或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，因此，需要更為優(yōu)選的RA治療方案，正是因為這樣的臨床背景，本研究比較了MTX聯(lián)合羥氯喹片(HCQ)，與MTX、HCQ基礎(chǔ)上加用艾拉莫德治療RA患者的臨床實驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1—6月在我院診斷明確的RA患者90例，按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組45例。對照組男9例，女36例，平均年齡(44.2±10.2)歲，平均病程(5.7±3.5)年；觀察組男10例，女35例，平均年齡(47.5±11.1)歲，平均病程(5.3±3.4)年。兩組患者的性別、年齡、病程具有可比性，無明顯差異(P>0.05)。退出病例：治療過程中因未服從用藥、未規(guī)律隨診等原因，對照組退出5例，觀察組退出4例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2009年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：長期使用糖皮質(zhì)激素者；有肺間質(zhì)纖維化者；有胃潰瘍、胃出血等嚴(yán)重胃腸道疾病者；合并嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或病理性骨折者；合并其他結(jié)締組織病者、嚴(yán)重肝腎功能損害、嚴(yán)重心血管疾病者；合并惡性腫瘤及嚴(yán)重感染者；有甲狀腺、甲狀旁腺、糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；哺乳期或妊娠期婦女。

所有患者入組前已獲得知情同意。

1.2 治療方法 對照組采用MTX聯(lián)合HCQ治療，觀察組為在MTX、HCQ基礎(chǔ)上加用艾拉莫德治療，所有患者均給予MTX，1次/周，10 mg/次，聯(lián)合HCQ，2 次/d，200 mg/次口服，觀察組患者加用艾拉莫德，2次/d，25 mg/次口服，2周后患者如無藥物不良反應(yīng)，MTX加量至12.5～15 mg/周，兩組患者觀察期均為24周。

1.3 觀察及檢測指標(biāo) (1)治療前及治療后12周、24周觀察及檢測患者的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、視覺模擬評分法(VAS)、28個關(guān)節(jié)疾病活動度(DAS28)、骨密度(BMD)；(2)治療前及治療后24周檢測患者的總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPINP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、骨保護素(OPG)、RANKL。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 疾病活動性評分(DAS28-ESR)：觀察患者臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)變化，以28個關(guān)節(jié)為計量數(shù)，包括關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，評分越高，表明患者壓痛及腫脹程度越明顯。采用ESR 數(shù)值計算出DAS28值，計算公式：DAS28-ESR評分 =0.56×SQRT(T28)+0.28×SQRT(SW28)+0.70×LN(ESR)+0.014×GH。公式解釋如下：(1)T28 為關(guān)節(jié)壓痛數(shù)：對28個關(guān)節(jié)壓痛評估，得出關(guān)節(jié)疼痛數(shù)；(2)SW28 為關(guān)節(jié)腫脹數(shù)：對28 個關(guān)節(jié)腫脹評估，得出腫脹關(guān)節(jié)數(shù)；(3)LN為紅細(xì)胞沉降率；(4)GH 為疾病總體狀況患者VAS評分。

DAS28-ESR的臨床意義如下：高活動性>5.1，中度活動性 >3.2且≤5.1，低活動性 ≤3.2，臨床緩解 <2.6。

檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)及療效的變化 兩組治療前ESR、CRP、TJC、SJC、VAS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者TJC、SJC、VAS、ESR、CRP均較治療前降低(P<0.05)，組間相比，觀察組患者TJC、SJC、VAS、ESR、CRP顯著降低(P<0.05)；治療24周后，兩組患者TJC、SJC、VAS、ESR、CRP均較12周降低(P<0.05)，組間比較，觀察組患者TJC、SJC、VAS、ESR、CRP顯著降低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)及療效的變化

2.2 兩組患者治療前后DAS28-ESR的變化 兩組治療前DAS28-ESR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者DAS28-ESR均較治療前降低(P<0.05)，觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；治療24周后，兩組患者DAS28-ESR均較12周降低(P<0.05)，組間比較，觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后BMD變化 兩組治療前BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組12周與治療前相比，股骨頸、粗隆BMD較前升高，與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，24周與治療前相比，各部位BMD均較前升高，但與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組12周與治療前相比，各部位BMD均較前升高，與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，24周與治療前相比，各部位BMD均較前升高，粗隆處升高明顯，但均與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；組間比較，各部位BMD觀察組均高于對照組，粗隆處BMD改善最明顯，但兩組BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后DAS28-ESR的變化

表3 兩組患者治療前后BMD變化

表3 兩組患者治療前后BMD變化

部位對照組(n=40)觀察組(n=41)第0周第12周第24周第0周第12周第24周腰椎0.76±0.150.76±0.160.77±0.160.76±0.160.77±0.150.78±0.16股骨頸0.61±0.150.62±0.150.63±0.160.62±0.160.63±0.160.65±0.16大轉(zhuǎn)子0.55±0.160.55±0.170.56±0.170.54±0.150.56±0.160.57±0.15粗隆0.70±0.130.71±0.130.72±0.120.72±0.140.73±0.140.76±0.13

2.4 兩組患者治療24周后骨代謝標(biāo)記物、細(xì)胞因子比較 兩組治療前TPINP及β-CTX差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在治療24周后，兩組TPINP均較治療前升高，β-CTX均較治療前降低(P<0.05)，組間比較，觀察組TPINP明顯高于對照組，β-CTX明顯低于對照組(P<0.05)；兩組治療前IL-6、TNF-α差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在治療24周后，兩組IL-6、TNF-α均較治療前降低(P<0.05)，組間比較，觀察組IL-6、TNF-α明顯低于對照組(P<0.05)；兩組治療前OPG 和 RANKL差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在治療24周后，兩組OPG均較治療前升高，RANKL均較治療前降低(P<0.05)，組間比較，觀察組OPG明顯高于對照組，RANKL明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后骨代謝標(biāo)記物、細(xì)胞因子比較

2.5 藥物不良反應(yīng) 未有患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、肝轉(zhuǎn)氨酶增高、胃腸道反應(yīng)等。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%(5/40)，包括白細(xì)胞減少1例，肝功能損害(ALT、AST升高)2例、惡心、嘔吐、納差、腹瀉2例；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.8%(4/41)，包括白細(xì)胞下降2例，肝功能損害1 例，惡心、嘔吐、腹瀉1例；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.154，P>0.05)。

3 討論

RA是主要累及關(guān)節(jié)滑膜為主的自身免疫性疾病，而RA繼發(fā)OP進一步增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)、藥物不良反應(yīng)，降低了患者的生活質(zhì)量，因此，早期的診斷及治療顯得尤為重要。RA的治療目的是達(dá)到臨床緩解或低疾病活動度，而外科治療有其具體化的適應(yīng)證，因此，目前治療仍以藥物為主。而艾拉莫德是一種新型的、具有多個作用靶點的抗風(fēng)濕藥物，能夠抑制炎性細(xì)胞因子和免疫球蛋白的產(chǎn)生[7-9]，治療RA上有其獨特效果。

RA是以滑膜病變、關(guān)節(jié)侵蝕為主的全身性疾病，控制疾病活動度進而達(dá)到病情緩解或低疾病活動度的治療目標(biāo)，判斷RA活動性指標(biāo)包括晨僵持續(xù)時間、TJC、SJC和程度及炎性指標(biāo)(如ESR、CRP)等，臨床上常采用DAS28對RA患者關(guān)節(jié)活動度進行評估，指導(dǎo)臨床治療[10]，是RA實現(xiàn)“達(dá)標(biāo)治療”的參考依據(jù)。本研究中，經(jīng)治療12周、24周后，兩組患者的TJC、SJC、VAS、ESR、CRP、DAS28-ESR各項指標(biāo)均較前明顯降低，但觀察組患者的TJC、SJC、VAS、ESR、CRP、DAS28-ESR均顯著低于對照組，說明MTX聯(lián)合HCQ雖可以改善臨床癥狀及炎性指標(biāo)，但艾拉莫德聯(lián)合用藥臨床緩解更快、效果更佳。

臨床上OP的診斷常用BMD檢查，但BMD并不能早期發(fā)現(xiàn)患者的骨代謝異常。骨代謝標(biāo)志物可以評價骨代謝的情況，并預(yù)測骨折的發(fā)生，協(xié)助診斷OP的價值越來越受到關(guān)注。TPINP和β-CTX分別為反映骨形成和骨吸收敏感性較高的標(biāo)志物，是監(jiān)測OP患者的療效和依從性的首選[11]。而骨代謝標(biāo)志物與BMD檢測相結(jié)合，可以更全面地評估患者骨破壞程度，有利于OP的早期診斷和治療。本研究中，治療后雖兩組BMD水平無明顯差異，但各部位BMD觀察組均高于對照組，且觀察組較對照組TPINP升高、β-CTX降低改善更顯著。說明艾拉莫德聯(lián)合用藥能更好地防止RA繼發(fā)OP的進展，改善BMD，抑制骨破壞，促進骨形成方面效果更好。

RA繼發(fā)OP的發(fā)病機制并非十分明確，但很多研究表明OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)及炎癥因子與其發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)。OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)可通過調(diào)控骨重建參與OP的發(fā)生、發(fā)展[12]，Tsukasaki等[13]實驗表明，RANKL是目前誘導(dǎo)破骨細(xì)胞(OC)分化的最重要的分子，RA繼發(fā)OP患者體內(nèi)炎癥因子水平異常升高，諸多炎癥因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、TNF-α、白細(xì)胞介素-17(IL-17)均可抑制OPG產(chǎn)生，刺激RANKL生成，通過影響成骨細(xì)胞(OB)與OC的平衡，最終導(dǎo)致OP的發(fā)生。研究表明[14]，重組人骨保護素可以明顯抑制OC活性及早期骨折端骨質(zhì)的吸收，打破骨生成和骨吸收的動態(tài)平衡，使骨痂明顯增多，并可以促進骨成熟加速，減少骨吸收，提高BMD水平。朱梅生等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，高濃度OPG對維持正常骨量有重要作用。Lasco等[16]研究表明，單克隆RANKL抗體可通過與RANKL特異性結(jié)合抑制OC形成、活化和存活，降低骨折的發(fā)生率。龐愛梅等[17]研究顯示，RANKL、RANKL/OPG比值骨侵蝕組高于非骨侵蝕組，OPG非骨侵蝕組高于骨侵蝕組。徐建明等[18]研究指出，RA患者比健康人群的IL-6更高，且與OPG、RANKL呈正相關(guān)，提示IL-6與OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的內(nèi)在聯(lián)系。Okamoto等[19]研究顯示，TNF-α等促炎性細(xì)胞因子不僅通過在骨炎癥部位釋放刺激OB RANKL的表達(dá)而間接誘導(dǎo)OC形成，而且可直接通過錨定它們在骨髓破骨前體細(xì)胞上的受體誘導(dǎo)OC分化。綜上，多種促炎介質(zhì)是導(dǎo)致RA繼發(fā)OP的重要因素，OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)作為骨免疫與骨代謝的重要環(huán)節(jié)，與BMD關(guān)系密切，作用于其中任意的一條通路，在其理論上都能達(dá)到治療作用。本研究中，兩組治療24周后，IL-6、TNF-α均降低，但觀察組低于對照組；兩組治療24周后，OPG均較治療前升高，RANKL均較治療前降低，但觀察組OPG水平高于對照組，RANKL水平低于對照組；綜上，艾拉莫德聯(lián)合用藥可有效減少促炎因子，抑制破骨細(xì)胞分化成熟，促骨形成，發(fā)揮保護骨組織的作用。

本課題研究結(jié)果表明，艾拉莫德作為新型的慢作用抗風(fēng)濕藥物對活動性RA患者是一個有效的治療藥物，艾拉莫德聯(lián)合用藥的治療效果顯著優(yōu)于MTX聯(lián)合HCQ，且具有骨保護作用，值得臨床推廣。本課題也存在一些問題與不足，如影像學(xué)檢查是診斷RA及觀察疾病進展、好轉(zhuǎn)的指標(biāo)之一，未對患者進行X線、彩超等檢查，因此缺失對RA患者的評價；缺少對女性絕經(jīng)前后比較、既往是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的評價；本課題病例數(shù)較少，觀察周期較短，因此，需要以后實驗進一步完善。