張 萌，王蘭桂

（1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

癲癇是全世界最常見(jiàn)的慢性疾病之一，是一種發(fā)作性、致殘性的腦功能障礙性疾病[1]，影響超過(guò)5000萬(wàn)人。在中國(guó)，每年的癲癇發(fā)病率為每10萬(wàn)人中有28.8～35.0例。在一項(xiàng)對(duì)癲癇發(fā)病率研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)癲癇的綜合發(fā)病率為61.4/10萬(wàn)人年，癲癇總的終生患病率為7.6%，活動(dòng)性癲癇患病率為6.38%[1]。

癲癇的病因復(fù)雜多樣，往往是由誘發(fā)因素、發(fā)育障礙和外部影響等共同作用的結(jié)果。根據(jù)幾項(xiàng)癲癇病因?qū)W研究的回顧性病例提示，在年齡＜18歲的癲癇人群中，皮質(zhì)發(fā)育不良、內(nèi)側(cè)顳葉硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及創(chuàng)傷性腦損傷是最常見(jiàn)的病因；對(duì)于18～60歲的患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和創(chuàng)傷性腦損傷是最常見(jiàn)的原因；＞60歲的老年患者，腦卒中最常見(jiàn)，其次是與認(rèn)知功能損傷相關(guān)的神經(jīng)退行變、腫瘤。但仍有大約一半的癲癇患者，病因尚不明確。創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和腦卒中是癲癇常見(jiàn)病因，而炎癥、神經(jīng)元丟失是上述病因的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。本文將從癲癇的常見(jiàn)病因的病理生理過(guò)程方面進(jìn)行綜述。

1 基 因

由于近年來(lái)基因組學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)癲癇相關(guān)疾病的基因研究進(jìn)一步深入，越來(lái)越多的與癲癇相關(guān)的致病基因得以發(fā)現(xiàn)。然而，與基因異常相關(guān)的癲癇表現(xiàn)出較大的異質(zhì)性，即相同的基因在同一遺傳家系中的臨床表現(xiàn)不一定相同。目前認(rèn)為與癲癇有關(guān)的基因主要包括：（1）離子通道類(lèi)基因：包括鉀離子通道基因（KCNQ2、KCNQ3）、鈉離子通道基因（SCN1A、SCN2A、SCN1B）、鉀離子與鈉離子共同支配的基因（KCNT1）；（2）神經(jīng)遞質(zhì)受體基因：γ-氨基丁酸（GABA）是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而GABRG2、GABRA1和GABRB3基因是GABA受體基因家族的成員；（3）非離子通道蛋白編碼基因，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路相關(guān)基因，DEPDC5是近期新發(fā)現(xiàn)的一種mTOR通路上游負(fù)調(diào)控因子。

2 創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷后癲癇是腦外傷相關(guān)的破壞性較強(qiáng)的并發(fā)癥之一，其累積發(fā)病率約為2～50%。在創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生的數(shù)小時(shí)內(nèi)，由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)局部合成和儲(chǔ)存的細(xì)胞因子迅速釋放，此過(guò)程與離子通道的激活、神經(jīng)元興奮/抑制等過(guò)程同時(shí)進(jìn)行。繼發(fā)性損傷的主要表現(xiàn)是劇烈的免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。損傷發(fā)生后，通過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)性增強(qiáng)、促炎/抗炎免疫調(diào)節(jié)劑的釋放、細(xì)胞水腫、血腦屏障（BBB）破壞等途徑激活免疫反應(yīng)。以上的損傷過(guò)程不僅加強(qiáng)了興奮性突觸活動(dòng)，也使抑制性突觸活動(dòng)降低，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇發(fā)作易感性的變化。據(jù)報(bào)道，炎癥信號(hào)可能會(huì)導(dǎo)致海馬GABA能神經(jīng)元的丟失，GABA為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，突觸抑制減少，而導(dǎo)致癲癇發(fā)作的傾向增加。活性氧（ROS）和神經(jīng)炎癥已被確定為創(chuàng)傷后癲癇發(fā)生的重要因素，ROS促進(jìn)癲癇的發(fā)生可能通過(guò)加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)、破壞氧化還原調(diào)節(jié)的過(guò)程或通過(guò)對(duì)神經(jīng)元和腦細(xì)胞的毒性作用來(lái)完成[2]。

這些研究都加強(qiáng)了神經(jīng)炎癥在創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生中的重要作用，神經(jīng)炎癥作為神經(jīng)系統(tǒng)正常反應(yīng)，有助于維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而，長(zhǎng)期或過(guò)于強(qiáng)烈的神經(jīng)炎性反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，血腦屏障破壞，及神經(jīng)元損傷等病理變化。這一系列變化可能會(huì)引起癲癇的發(fā)生，故是否可以通過(guò)抗炎來(lái)治療創(chuàng)傷性癲癇，有可能在未來(lái)得到更廣泛的研究。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染患者發(fā)生癲癇的可能性約為一般人群的16倍。在引起癲癇發(fā)作的CNS感染中，最常見(jiàn)的是結(jié)核菌感染，其次是腦囊蟲(chóng)病和病毒性腦炎。在生理?xiàng)l件下，炎性細(xì)胞因子的受體呈現(xiàn)低組成性表達(dá)，在感染和癲癇發(fā)作之間的潛伏期，大腦會(huì)發(fā)生各種生理性變化，包括血腦屏障受損、神經(jīng)元的過(guò)度興奮、神經(jīng)元丟失以及膠質(zhì)的增生，最終可能導(dǎo)致反復(fù)癲癇發(fā)作。

CNS感染常見(jiàn)的基礎(chǔ)因素是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的觸發(fā)和炎性因子的釋放，炎性分子通過(guò)直接影響神經(jīng)元的興奮性來(lái)降低癲癇發(fā)作的閾值，炎性因子也參與形成膠質(zhì)瘢痕，促進(jìn)癲癇發(fā)作相關(guān)的海馬變化。促炎因子和癲癇發(fā)作相互作用，激活了異常神經(jīng)元過(guò)度興奮的惡性循環(huán)。最近的證據(jù)表明，來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子參與了抑制性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的降解、興奮性突觸的形成，促進(jìn)了癲癇的產(chǎn)生。

4 腦血管疾病

腦血管病是老年人群癲癇發(fā)作的最常見(jiàn)原因，約占癲癇診斷11%。卒中后癲癇發(fā)作率1年后為6.1%，5年后為9.5%，10年后為11.5%。卒中發(fā)生后，由于缺氧、代謝功能障礙、低灌注/高灌注、離子通道功能紊亂和急性期血腦屏障功能障礙等因素導(dǎo)致早期癲癇發(fā)作；對(duì)于晚期癲癇發(fā)作，可能繼發(fā)于膠質(zhì)瘢痕的形成、慢性炎癥刺激、新血管的生成、神經(jīng)退行性變等原因。

早期癲癇發(fā)作被認(rèn)為與局部細(xì)胞代謝和生化功能紊亂，導(dǎo)致電生理穩(wěn)定性和神經(jīng)遞質(zhì)平衡的改變有關(guān)。急性腦卒中發(fā)作降低了神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，并導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，引起鈉內(nèi)流增加觸發(fā)鈣通道激活，導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電引發(fā)癲癇發(fā)作。細(xì)胞因子的活性增加會(huì)提高神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障的完整性受到破壞，通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的基因表達(dá)的改變，導(dǎo)致細(xì)胞攝取K+的能力下降，使神經(jīng)元更易去極化和過(guò)度放電，引起癲癇發(fā)作。

對(duì)于晚期癲癇發(fā)作，一項(xiàng)動(dòng)物模型通過(guò)研究低局部腦血流量誘發(fā)晚期癲癇發(fā)作的機(jī)制，提示缺血半暗帶內(nèi)存活的神經(jīng)元會(huì)反復(fù)發(fā)生癇樣放電，可能與細(xì)胞內(nèi)鈣增加有關(guān)。但該研究使用的是2日齡小鼠，并不能完全代表成人晚期癲癇發(fā)作的機(jī)制。因此，有必要繼續(xù)對(duì)卒中后癲癇的動(dòng)物模型進(jìn)一步研究。有研究顯示由于膠質(zhì)瘢痕增生、選擇性神經(jīng)元丟失、慢性炎癥刺激等病理變化，大腦獲得了癲癇發(fā)作的傾向，就會(huì)導(dǎo)致晚期癲癇的發(fā)生[3]。

5 與認(rèn)知功能損傷相關(guān)的神經(jīng)退行變

阿爾茨海默病（AD）是癡呆最常見(jiàn)的原因，與非AD癡呆相比，AD癡呆發(fā)生癲癇發(fā)作和癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高。AD患者的癲癇發(fā)作不容易識(shí)別，因?yàn)樗鼈円苑沁\(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)。AD癲癇的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為AD患者中癲癇發(fā)生的潛在機(jī)制與病理性蛋白的皮質(zhì)沉積導(dǎo)致的皮質(zhì)興奮性增加有關(guān)。其中許多機(jī)制的觸發(fā)因素似乎是淀粉樣蛋白β的低聚物，內(nèi)源性tau蛋白濃度調(diào)節(jié)癲癇發(fā)作易感性，神經(jīng)元活性增加提高了β淀粉樣蛋白和tau蛋白的分泌，因此AD中癲癇活動(dòng)可以構(gòu)成一個(gè)惡性循環(huán)，增加疾病蛋白的異常聚集和擴(kuò)散[4]。

以上從不同方面進(jìn)行研究AD患者發(fā)生癲癇的病理過(guò)程，然而，β淀粉樣蛋白和tau蛋白作為AD患者癲癇發(fā)生的標(biāo)志性病理特征,在AD患者癲癇發(fā)生中是否起到關(guān)鍵作用仍有待考證。

6 總結(jié)與展望

以上我們對(duì)癲癇患者常見(jiàn)病因的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了綜述，上述各種發(fā)病機(jī)制并非獨(dú)立存在,有些機(jī)制在疾病的發(fā)生發(fā)展中相互貫通，相互影響,相互作用,我們?nèi)孕枰M(jìn)一步探索關(guān)于癲癇患者病因的更多發(fā)病機(jī)制，為更好地控制癲癇發(fā)作的可預(yù)防病因及調(diào)控預(yù)后方面做出更大努力。