陶黎 劉瀟瀟 潘琳 練穎

[摘要] 目的 探討AngII（血管緊張素Ⅱ，angiotensin Ⅱ）與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動脈粥樣硬化相關(guān)性的，從而找到新的預(yù)測類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心血管風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。方法 方便選取2017年9月—2019年9月在該科住院的20例RA患者組，正常人20名為對照組。對兩組的AngII和頸總動脈IMT進(jìn)行對比分析。結(jié)果 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組AngII水平（0.96±0.05）pg/mL均高于對照組（0.83±0.16）pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時AngII越高，B超測定雙側(cè)頸總動脈中層內(nèi)膜厚度（IMT）值越高（OR=0.95，P<0.001），提示AngII越高發(fā)生心血管疾患的幾率就越高。結(jié)論 AngII與動脈粥樣硬化成正相關(guān)，可能成為新的預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] AngII;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;動脈粥樣硬化

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（b）-0039-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between AngII （angiotensin Ⅱ） and atherosclerosis in rheumatoid arthritis， so as to find new indicators for predicting the cardiovascular risk of rheumatoid arthritis. Methods 20 RA patients hospitalized in the department from September 2017 to September 2019. Control group： 20 normal subjects. The AngII and common carotid artery IMT of the two groups were compared and analyzed. Results The level of AngII in the rheumatoid arthritis group （0.96±0.05） pg/mL was higher than that in the control group （0.83±0.16）pg/mL， the difference was statistically significant（P<0.05）， and the higher the AngII， the B-ultrasonic measurement of bilateral common carotid artery media The higher the film thickness（IMT） value（OR=0.95， P<0.001）， the higher the AngII， the higher the risk of cardiovascular disease. Conclusion AngII is positively correlated with atherosclerosis， so it may become a new indicator of cardiovascular disease risk.

[Key words] AngII;Rheumatoid Arthritis;Atherosclerosis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統(tǒng)性、慢性自身免疫系統(tǒng)疾病，主要病變是血管翳的形成和滑膜炎癥，大多數(shù)出現(xiàn)骨和軟骨的破壞。目前，我國RA的患病總?cè)藬?shù)約570萬，患病率估計(jì)為4.2‰，年人均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為1.57萬元。大多數(shù)患者處于疾病活動狀態(tài)，人均傷殘調(diào)整壽命年為4.92年，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。心血管疾病是RA死亡的主要原因。但因?yàn)槎鄶?shù)RA患者的心血管疾病起病隱匿，常無明顯的臨床癥狀，故RA患者的心血管疾病常常被忽視。隨著實(shí)驗(yàn)室檢查手段的提高及對RA心血管疾病的進(jìn)一步認(rèn)識，研究發(fā)現(xiàn)RA發(fā)生心血管疾病并非少見，約占RA的40%。絕大部分RA患者心血管方面的改變以動脈粥樣硬化為主。研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngII）與I型受體（ AT1R）作用，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖活化、刺激單核細(xì)胞趨化移行、增加 Th17、Th1免疫功能、阻止關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞調(diào)亡，促進(jìn)了炎癥免疫損傷。阻斷AT1R與血管緊張素Ⅱ的相互作用，從而緩解RA患者的炎癥免疫刺激。血管緊張素Ⅱ及受體同時是心血管疾病的重要治療靶點(diǎn)， AngⅡ可促進(jìn)內(nèi)皮素-1釋放、平滑肌細(xì)胞增殖及泡沫細(xì)胞的形成，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成。由于心血管臨床癥狀隱匿，在臨床上易造成漏診或誤診，因此有效減少心血管危險(xiǎn)因素，從而改善RA患者的預(yù)后，進(jìn)而減輕疾病負(fù)擔(dān)，是迫切需要關(guān)注的問題。該研究RA患者AngII水平與頸動脈中層內(nèi)膜厚度的相關(guān)性，以進(jìn)一步明確RA患者發(fā)生心血管疾病的機(jī)制，為治療RA患者提供新的臨床思路，早期對患者心血管事件進(jìn)行評估，早期干預(yù)，節(jié)約醫(yī)療資源，降低病死率。現(xiàn)將該院2017年9月—2019年9月住院的RA患者20例與正常人20名的資料進(jìn)行臨床分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肌病、瓣膜病、高血壓、結(jié)構(gòu)性心臟病、心衰（EF<40%）、冠狀動脈狹窄、冠狀動脈痙攣、急性心肌梗死、既往有心肌梗死病史、既往行冠脈介入手術(shù)或冠脈搭橋術(shù)、糖尿病患者。方便選擇在該院住院的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，RA患者20例：其中男性2例，女性18例;年齡38～81歲，平均年齡（48.5±1.71）歲，病程1月～20年，平均病程（27±0.96）個月。對照組：正常人20名，其中男性2名，女性18名; 年齡38～80歲，平均年齡（48.3±1.69）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合2009年ACR/EULAR類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)?？偟梅?分以上可確診RA。見表1。

1.3? 方法

根據(jù)2003年歐洲高血壓治療指南提出的標(biāo)準(zhǔn)，雙側(cè)頸總動脈IMT均<0.9 mm視為正常。頸總動脈IMT增厚定義為：至少一側(cè)頸總動脈IMT≧0.9 mm。斑塊定義為：二維超聲測得局部 IMT≧1.2 mm，或比臨近部位厚0.5 mm或≧臨近部位 IMT值的1.5倍，或彩色圖像顯示血管腔某處彩色血流缺損，缺損處面積≧10 mm2。僅有IMT增厚而未達(dá)到斑塊標(biāo)準(zhǔn)者定義為單純IMT增厚;發(fā)現(xiàn)IMT增厚或/和斑塊者即為頸AS;既有IMT增厚、又有斑塊者為頸AS伴斑塊形成。采用GE Vivid-7彩色超聲診斷儀，探頭頻率4～10 MHz。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

該次研究采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? RA患者組與對照組IMT值與AngII臥位值的比較

RA組平均AngII水平為（0.96±0.05）pg/mL，對照組為（0.83±0.16）pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.468，P<0.05）RA患者組與對照組IMT值與AngII臥位值的比較，見表2。

2.2? RA患者組IMT值與AngII臥位值相關(guān)性分析

RA患者組IMT值與AngII臥位值相關(guān)性分析，見表3。

從圖表看類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者比正常對照組AngII水平升高，同時頸動脈中層內(nèi)膜厚度也增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），RA患者AngII水平與頸動脈中層內(nèi)膜厚度的成正相關(guān)，AngII越高發(fā)生心血管疾患的幾率就越高（OR= 0.95，P<0.001）。

3? 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是慢性系統(tǒng)性炎性疾病，是滑膜關(guān)節(jié)慢性炎癥[1]，累及全身多個器官組織的自身免疫性疾病，可以累及呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼、五官等。表現(xiàn)為進(jìn)行性的、慢性、對稱性多關(guān)節(jié)炎，常常導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失和畸形。全球的患病率約為2.4‰[2]。我國RA的患病率約為4.2‰，患病總數(shù)約為570萬人[3]。我國的患病率高于全球，考慮與環(huán)境、遺傳、感染等因素有關(guān)。女性是男性患者的4倍。該研究RA患者組男性2例，女性18例，符合女性多于男性的患病率。由于殘疾導(dǎo)致的生產(chǎn)力的損失、后期的并發(fā)癥和提前死亡等，RA的治療費(fèi)用高，給社會和個人帶來重大的疾病負(fù)擔(dān)。2010年的其全球傷殘調(diào)整生命年（DALYs）由1990年的330萬上升為480萬，在291個導(dǎo)致傷殘的主要疾病中排名第42位。在英國，每3個RA患者就有1位因該病停止工作。在我國，RA人均DALYs為4.92年，年人均負(fù)擔(dān)為1.57萬元，人均年門診用藥費(fèi)用為8 018元。與普通人群相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發(fā)生率和病死率均高于正常人50%[4]，該研究中，13例患者的IMT值高于對照組，相當(dāng)于2/3的患者IMT值升高于對照組（P<0.05），這與該研究相符合。2018年11月30日中國RA直報(bào)（Chinese rheumatism data center，CREDIT）數(shù)據(jù)：收集RA患者共3.76萬例，其中發(fā)生冠心病疾病的約占2.1%[5]?？梢詮拇藬?shù)據(jù)得出中國RA患者冠心病的發(fā)生率高于正常人群。該次研究中選用的RA患者排除了冠心病等心臟疾病，測定頸動脈中層厚度明顯高于正常人群，從而得出患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)高于正常人，準(zhǔn)備下一個研究繼續(xù)觀察這20例患者以后患心血管疾病的例數(shù)。RA病情不穩(wěn)定是一種心血管事件危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為是一種獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素。其持續(xù)炎癥刺激與發(fā)生心血管事件相關(guān)，所以有效地控制RA的病情活動也就有效控制了心血管危險(xiǎn)度，從而患者獲益。因此，EULAR（歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟專家委員會）發(fā)布了2016年RA心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的指南[6]，指南推薦RA患者至少每5年進(jìn)行一次心血管風(fēng)險(xiǎn)的評估。EULAR第一次嘗試修訂SCORE評分模型，出現(xiàn)以下3種情況中的兩種時，應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)評分乘以1.5：病程>10年;RF（類風(fēng)濕因子）或抗CCP抗體（抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性;和（或）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。即便如此，仍有大量的高風(fēng)險(xiǎn)患者不能被發(fā)現(xiàn)。因此，迫切需要進(jìn)一步的研究選擇更精確的評估方法。

近年來大量研究表明，RA患者體內(nèi)存在的慢性炎癥、免疫反應(yīng)以及血脂紊亂等多種因素易導(dǎo)致動脈粥樣硬化的高發(fā)[7]。研究發(fā)現(xiàn)RA患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，全身炎癥狀態(tài)與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[8]，其中 TNF-α、IL-6、CRP、TM和LDL是RA患者發(fā)生As的危險(xiǎn)因素。研究認(rèn)為RA和動脈粥樣硬化都是慢性炎癥，具有相似的致炎機(jī)制。HLA-DRB10404與內(nèi)皮細(xì)胞的損傷相關(guān)，且此基因與抗CCP抗體相關(guān)。血管緊張素Ⅱ一種八肽化合物，是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶及腎素的作用于血管緊張素原或者通過糜蛋白酶等非ACE 的途徑形成。這種八肽化合物可以通過刺激黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥免疫細(xì)胞相互作用，從而穩(wěn)定血管內(nèi)皮的炎癥微環(huán)境，對早期血管病變中發(fā)揮作用，提示血管緊張素Ⅱ與炎癥免疫疾病可能有重要的相關(guān)性。AngII參與了動脈粥樣硬化的形成，同時提示AngII可能在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

該研究是尋找一種簡單可行的監(jiān)測方法預(yù)測類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，從而指導(dǎo)治療，降低病死率。因?yàn)榻^大部分RA患者心血管方面的改變以動脈粥樣硬化為主，而頸動脈內(nèi)膜中層厚度是重要的早期臨床前動脈粥樣硬化的敏感指標(biāo)，可以評估5年后未來發(fā)生心血管疾病的可能[9]。所以監(jiān)測就選用了頸動脈中層厚度為標(biāo)準(zhǔn)。

頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）是頸動脈壁內(nèi)膜和中膜之和，而動脈粥樣硬化最早累及動脈內(nèi)膜，故檢測IMT有助于盡早甄別和診斷動脈粥樣硬化。近二十余年來的研究表明，IMT增厚是動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，是心血管事件的危險(xiǎn)因素和預(yù)測因子，能夠反映動脈粥樣硬化的病變程度，從而預(yù)測早期的心血管疾病[10-11]。頸動脈彩超檢查具有無創(chuàng)、廉價、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，且能夠清晰顯示血管中是否存在斑塊、斑塊大小、位置，有助于評估血管情況，因?yàn)樵谂R床上普遍使用。研究證實(shí)IMT及斑塊評分可有效估測冠心病，靈敏度和特異度較高[12]。研究發(fā)現(xiàn)一旦RA患者單側(cè)頸動脈出現(xiàn)斑塊，急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍。大多數(shù)心血管事件是因?yàn)橹鄻影邏K欠穩(wěn)定，RA的慢性炎癥使得粥樣斑塊較非炎癥狀態(tài)更早、更容易破裂，所以心血管事件發(fā)生率上升。

從結(jié)論圖表上分析，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者比正常對照組AngII水平升高，同時頸動脈中層內(nèi)膜厚度較對照組增厚（P<0.05），故得出結(jié)論是RA患者AngII水平與頸動脈中層內(nèi)膜厚度的成正相關(guān)，AngII越高發(fā)生心血管疾患的幾率就越高（OR=0.95，P<0.001）。因?yàn)锳ngII水平與頸動脈中層內(nèi)膜厚度的成正相關(guān)，可成為新的預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，以進(jìn)一步明確RA患者發(fā)生心血管疾病的機(jī)制，為治療RA患者提供新的臨床思路，指導(dǎo)藥物選擇，降低心血管事件，降低致殘率、病死率，減輕致殘程度，最大限度減輕家庭、社會的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。只是樣本量較少，需繼續(xù)觀察，增加樣本量。

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（收稿日期：2020-07-11）