梁宏偉，趙寶峰，張 濤，余 磊，阿依努爾

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是最常見的關(guān)節(jié)退行性病變，常見于老年人群[1]，在我國的患病率高達(dá)8.1%，以膝關(guān)節(jié)疼痛、畸形及活動障礙為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者活動能力及生活質(zhì)量[2]。KOA的治療主要包括藥物治療如非甾體抗炎藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥等，手術(shù)治療如關(guān)節(jié)鏡清理、關(guān)節(jié)置換術(shù)等及康復(fù)理療等輔助治療[3]。玻璃酸鈉是一種高分子多糖體物質(zhì)，是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分，可用于關(guān)節(jié)炎治療[4]。軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)和骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是近年發(fā)現(xiàn)的與關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)相關(guān)的蛋白，在關(guān)節(jié)炎早期診斷及反映病情進(jìn)展方面有一定的臨床價值[5, 6]。本研究旨在探究玻璃酸鈉合用非甾體抗炎藥對膝關(guān)節(jié)炎療效評估，對膝關(guān)節(jié)功能及患者生活能力改善評價，對血清COMP及OPN表達(dá)水平的影響，以明確其臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017-05至2019-07我院收治的168例KOA患者為研究對象，隨機(jī)分為塞來昔布組、玻璃酸鈉組和聯(lián)合組，每組56例。塞來昔布組：男30例，女26例；年齡51～79歲，平均(63.54±8.55)歲；病程(20.32±5.84)個月。玻璃酸鈉組：男28例，女28例；年齡54～81歲，平均(62.38±9.64)歲；病程 (21.09±6.10)個月。聯(lián)合組：男31例，女25例；年齡49～83歲，平均(61.76±10.02)歲；病程 (22.13±4.91)個月。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。全部治療手段由同一組具有豐富關(guān)節(jié)炎治療經(jīng)驗的外科醫(yī)師施行。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲以上；膝關(guān)節(jié)炎診斷符合膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前兩周接受過藥物治療；患處關(guān)節(jié)既往手術(shù)史；合并類風(fēng)濕及其他風(fēng)濕性疾病者；合并心、肝、腎等系統(tǒng)疾??；對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 塞來昔布組，采用非甾體類抗炎藥治療，即口服塞來昔布(商品名：西樂葆，英國 Pfizer Limited 公司產(chǎn)，注冊證號：J20120063)，第一天首次劑量400 mg，第二天開始改為200 mg，口服，每日兩次，治療時間為4周；玻璃酸鈉組，采用玻璃酸鈉注射液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20067379，規(guī)格：2.5 ml:25 mg)關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥(給藥方法：患者仰臥位，膝關(guān)節(jié)放松屈曲呈90°，消毒局麻后行關(guān)節(jié)腔穿刺術(shù)，穿刺點為髕骨下外側(cè)間隙，回抽無血或積液方可注入玻璃酸鈉2.5 ml，有關(guān)節(jié)積液時先回抽盡積液再給藥，防止藥液稀釋；注藥完畢后消毒包扎，適當(dāng)活動膝關(guān)節(jié)，使藥液均勻分布)，每周1次。聯(lián)合組，采用塞來昔布口服給藥+玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥的方式。各組治療時間均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 參照文獻(xiàn)[7]分為顯效、臨床控制、有效、無效四種，有效率=(顯效+臨床控制+有效)/總?cè)藬?shù)，于治療后統(tǒng)計3組患者有效人數(shù)及有效率。

1.4.2 膝關(guān)節(jié)功能及生活能力 分別于治療前后采用膝關(guān)節(jié)功能量表[8](包括行走能力、上下臺階能力、屈曲程度、腫脹程度及綜合能力等方面評分)評價患者膝關(guān)節(jié)功能情況，相應(yīng)指標(biāo)分值越高表示功能越好。分別于治療前后評價患者生活能力，包括端坐、爬樓梯、屈膝下蹲情況三個方面，每個方面分值為0～4分(0分表示可輕易完成指示動作；1分表示可以獨立完成；2分表示患者比較吃力但可以獨立完成；3分表示患者需要在其他協(xié)助下完成；4分表示患者無法完成指示動作)，分值越低表示功能越好。

1.4.3 血清COMP及OPN 水平 COMP檢測方法：分別于治療前、治療后抽取患者3 ml外周靜脈血，賽默飛離心機(jī)以3000 r/min速度離心10 min，取血清-20 ℃冷凍保存待檢。使用人COMP酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(上海逸峰生物科技有限公司產(chǎn)，操作嚴(yán)格參照說明書)，OPN酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(日本IBL公司產(chǎn)，操作嚴(yán)格參照說明書)測定血清COMP及OPN水平。

1.4.4 不良反應(yīng) 治療過程中注意觀察并記錄治療過程中發(fā)生的不良事件。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 治療后，3組總有效率分別為82.14%、78.57%、94.64%，與塞來昔布組或玻璃酸鈉組比較，聯(lián)合組有效率最高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 3組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者臨床效果比較

2.2 患者膝關(guān)節(jié)功能及生活能力比較 治療前，3組患者膝關(guān)節(jié)功能評分和生活能力評分無統(tǒng)計學(xué)差異；治療后，3組患者膝關(guān)節(jié)功能評分較治療前明顯升高，且聯(lián)合組各功能指標(biāo)均高于塞來昔布或玻璃酸鈉單用組(P<0.05，表2)；治療后，3組患者生活能力評分較治療前明顯降低，且聯(lián)合組各功能指標(biāo)均低于塞來昔布或玻璃酸鈉單用組(P<0.05)，生活能力改善明顯(表3)。

2.3 患者血清COMP及OPN水平比較 治療前，3組患者COMP及OPN表達(dá)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3組血清COMP及OPN水平較治療前均明顯減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與塞來昔布或玻璃酸鈉單用組比較，聯(lián)合組血清COMP及OPN水平顯著降低，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 患者不良反應(yīng)情況比較 治療過程中，塞來昔布組和玻璃酸鈉組無明顯不良反應(yīng)，聯(lián)合組出現(xiàn)2例(3.57%)關(guān)節(jié)疼痛患者，經(jīng)對癥處理后癥狀緩解，余患者未見不良反應(yīng)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 3組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后膝關(guān)節(jié)功能比較

表3 3組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后生活能力比較 (n)

表4 3組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者血清COMP及OPN表達(dá)情況比較

3 討 論

KOA以關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨硬化、骨贅形成等為病理特點[9, 10]，其臨床防治重點在于減少關(guān)節(jié)面磨損，增加軟骨彈性[11]。玻璃酸鈉即透明質(zhì)酸鈉，可作為膝關(guān)節(jié)內(nèi)局部注射的藥物，在軟骨表面形成自然屏障、減輕關(guān)節(jié)摩擦、促進(jìn)軟骨愈合再生[12]。單純局部玻璃酸鈉注射對KOA的改善作用尚不夠理想，目前國內(nèi)外學(xué)者聚焦于在玻璃酸鈉的基礎(chǔ)上加入其他治療方法，以進(jìn)一步提高療效，美國風(fēng)濕病學(xué)會推薦在KOA 患者治療中使用一種以非甾體類抗炎藥為主的藥物來進(jìn)行治療。

本研究即采用玻璃酸鈉注射液聯(lián)合非甾體抗炎藥塞來昔布的給藥方式，探究二者合用對KOA患者膝關(guān)節(jié)功能及生活能力的改善，以明確其臨床應(yīng)用價值；COMP及OPN與病情進(jìn)展密切相關(guān)，測定其表達(dá)水平對病情預(yù)后有一定的提示意義[13, 14]，本研究通過檢測玻璃酸鈉合用塞來昔布對患者血清COMP及OPN表達(dá)水平的影響，以探討藥物的作用環(huán)節(jié)。

經(jīng)筆者前期臨床研究探索，確定玻璃酸鈉注射液最佳療效劑量為每周25 mg，與文獻(xiàn)[15]報道一致。本研究中，經(jīng)4周治療后，3組患者臨床療效存在明顯差異，聯(lián)合組總體有效率明顯高于塞來昔布組或玻璃酸鈉組；3組患者在膝關(guān)節(jié)功能、生活能力方面呈現(xiàn)顯著改善，且聯(lián)合組改善程度明顯高于塞來昔布或玻璃酸鈉單用組。結(jié)果提示，與單純局部注射玻璃酸鈉或口服非甾體抗炎藥相比，玻璃酸鈉合用非甾體抗炎藥治療KOA有更好的臨床療效，更快改善膝關(guān)節(jié)功能及疼痛腫脹等癥狀，提高患者生活能力。分析可能原因，一方面，KOA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)玻璃酸鈉濃度降低，關(guān)節(jié)面接觸面粗糙，產(chǎn)生磨損及炎癥，而玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射提高了KOA患者關(guān)節(jié)腔滑液中本減少的玻璃酸鈉濃度，提高了對關(guān)節(jié)面的保護(hù)作用，減少了關(guān)節(jié)活動產(chǎn)生的損傷及炎癥，降低了關(guān)節(jié)腔內(nèi)疼痛介質(zhì)及炎性因子的水平；同時，玻璃酸鈉注射增加了關(guān)節(jié)滑液的粘滯性，改善關(guān)節(jié)滑膜生物學(xué)功能，促進(jìn)軟組織損傷修復(fù)，從而改善癥狀恢復(fù)關(guān)節(jié)功能；另一方面，塞來昔布作為一種環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenas-2，COX-2)特異性抑制劑，起效快而持久，有很強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，能夠抑制炎性因子水平，改善透明軟骨特征性Ⅱ型膠原的生長合成，避免使其結(jié)構(gòu)性蛋白變質(zhì)對軟骨細(xì)胞造成巨大的破壞；二者合用，取長補短，發(fā)揮出更佳的治療效果。這與董凱和張芳[16]關(guān)于塞來昔布片聯(lián)合玻璃酸鈉注射液治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究結(jié)論一致。

COMP存在于關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)，研究表明其表達(dá)水平可作為早期診斷關(guān)節(jié)軟骨退變的標(biāo)記物，且表達(dá)高低與炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。OPN是骨基質(zhì)糖蛋白的一種，由巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌，存在于骨組織間質(zhì)及炎癥反應(yīng)部位，有研究表明OPN參與軟骨破壞及骨贅形成過程，并且隨著病情的進(jìn)展及骨贅增多其表達(dá)水平增加[17]；同時研究表明OPN可下調(diào)關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中炎性因子白介素-6和白介素-8的表達(dá)[18]。本研究中，COMP及OPN表達(dá)水平在治療后顯著降低，分析可能原因，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可減輕滑膜組織炎癥反應(yīng)程度，通過與組織中透明質(zhì)酸受體結(jié)合，如CD44，降低血清COMP及OPN的表達(dá)，減少對炎性細(xì)胞的激活，抑制炎性反應(yīng)程度，減少炎性介質(zhì)(如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子及基質(zhì)金屬蛋白酶等)的產(chǎn)生，同時口服塞來昔布亦能抑制炎性因子的釋放，從而降低了關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)水平，使得病灶局部好轉(zhuǎn)，緩解疼痛等癥狀及膝關(guān)節(jié)功能。李祺等[19]研究提示玻璃酸鈉聯(lián)合洛索洛芬鈉治療可顯著降低關(guān)節(jié)滑液中炎癥因子水平，結(jié)果與本研究有相似之處。此外，在藥物安全性方面，3組患者不良反應(yīng)無明顯差異。

總之，玻璃酸鈉注射液合用塞來昔布治療膝關(guān)節(jié)炎具有更好的療效，可改善膝關(guān)節(jié)功能及患者生活能力，降低患者COMP及OPN表達(dá)。