孫 旸，劉洪青，薛紅芳，史海霞

自然流產(chǎn)是指在孕周<28周，胎兒體重<1000 g者妊娠失敗、胚胎或胎兒死亡和胚胎及附屬物排出[1]。一項對育齡女性的研究顯示，在既往無自然流產(chǎn)史的婦女中，初產(chǎn)婦流產(chǎn)率為8.9%，經(jīng)產(chǎn)婦為9.3%；既往1次流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦流產(chǎn)率為12.4%，經(jīng)產(chǎn)婦為11.8%；既往2次自然流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦流產(chǎn)率為22.7%，經(jīng)產(chǎn)婦為17.7%；既往3次及以上流產(chǎn)史，初產(chǎn)婦的自然流產(chǎn)率為44.6%，經(jīng)產(chǎn)婦為35.4%[2]。隨著自然流產(chǎn)次數(shù)增加，再次自然流產(chǎn)的發(fā)生率也在增高。目前認為，自然流產(chǎn)與諸多因素有關，如遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素等。目前國內(nèi)外文獻已有單一內(nèi)分泌疾病與流產(chǎn)關系的報道，本研究主要探討多種內(nèi)分泌激素與自然流產(chǎn)間的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2018-06至2019-10于我院婦產(chǎn)科行孕前檢查，且符合下列條件的非妊娠婦女：(1)無染色體異常；(2)免疫指標檢測，如抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗SS抗體等均為陰性；(3)易栓癥篩查，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ均正常，凝血功能正常；(4)無生殖系統(tǒng)解剖畸形，無子宮肌瘤、無宮腔粘連及子宮內(nèi)膜息肉病史；(5)TORCH檢查在正常范圍。有自然流產(chǎn)史者為自然流產(chǎn)史組(77例)，年齡25歲～44歲；同期無自然流產(chǎn)史者為無自然流產(chǎn)史組(101例)，年齡21～40歲。所有患者均簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法 所有研究對象均于月經(jīng)周期的2～5 d，空腹抽取靜脈血，檢測血清性激素6項[卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳激素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)]；甲狀腺激素及抗體[抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺素(TSH)]；空腹、服糖(75 g葡萄糖)后1 h、2 h血糖；空腹、服糖后1 h、2 h胰島素水平。性激素、甲狀腺激素及抗體、胰島素采用化學發(fā)光免疫法檢測。

2 結 果

2.1 一般情況 兩組孕次比較，自然流產(chǎn)史組高于無自然流產(chǎn)史組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，年齡及產(chǎn)次比較,差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 兩組自然流產(chǎn)患者一般情況比較

2.2 性激素 兩組LH和E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義，自然流產(chǎn)史組的FSH、PRL和T水平高于無自然流產(chǎn)史組，而自然流產(chǎn)史組的P水平低于無自然流產(chǎn)史組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組自然流產(chǎn)患者性激素水平比較 [中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.3 甲狀腺激素 兩組TSH、FT3、FT4、TGAb水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05) ，自然流產(chǎn)史組的TSH、FT3、FT4、TGAb水平高于無自然流產(chǎn)史組，而兩組TPOAb水平差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 兩組自然流產(chǎn)患者甲狀腺激素水平比較 [中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.4 血糖及胰島素 兩組空腹、服糖后1 h、服糖后2 h，自然流產(chǎn)史組的胰島素水平均高于無自然流產(chǎn)史組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而空腹、服糖后1 h、服糖后2 h血糖水平兩組差異無統(tǒng)計學意義(表4)。

表4 兩組自然流產(chǎn)患者血糖及胰島素水平比較 [中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.5 自然流產(chǎn)史次數(shù)與合并疾病(女性內(nèi)分泌疾病、甲狀腺疾病、血糖及胰島素異常)種數(shù)相關性 按照自然流產(chǎn)史次數(shù)分組，分為流產(chǎn)史1次、2～3次、3次以上。合并疾病種數(shù)分為1種疾病、2種疾病、3種疾病。兩組無明顯相關性(r=0.064,表5)。

表5 入選患者自然流產(chǎn)史次數(shù)與合并疾病種數(shù)相關性分析

3 討 論

本研究中，自然流產(chǎn)史組的孕次多于無自然流產(chǎn)史組，差異有統(tǒng)計學意義,考慮與多次自然流產(chǎn)史有關。兩組的LH和E2水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義,而自然流產(chǎn)史組的FSH、PRL和T水平高于無自然流產(chǎn)史組，自然流產(chǎn)史組的P水平低于無自然流產(chǎn)史組(P<0.05)。育齡期女性下丘腦-垂體-卵巢軸在非孕期分泌的性激素維持周期性變化，受孕后妊娠分泌需要的雌激素、孕激素等，再次維持一個正常的妊娠狀態(tài)。一旦女性內(nèi)分泌軸發(fā)生異常，孕前及孕期可發(fā)生一系列的婦科內(nèi)分泌疾病，如多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、高泌乳素血癥、卵巢減退、黃體功能不足等。目前已知，4%～6%的育齡婦女存在黃體功能不足，25%～40%復發(fā)性流產(chǎn)患者的病因為黃體功能不足，但其發(fā)生機制并不明確[3]。孕激素可以改善子宮內(nèi)膜容受性，并有免疫調(diào)節(jié)作用[4]。孕酮是由黃體分泌的一種天然孕激素，可間接反映黃體功能。黃體功能不足是導致自然流產(chǎn)的一個原因。本研究結果表明，孕酮水平在自然流產(chǎn)史組明顯降低，與以往報道結果一致。

本研究結果顯示，自然流產(chǎn)史組的PRL水平明顯高于無自然流產(chǎn)史組。催乳素與生長激素和胎盤催乳素結構類似，主要由垂體前葉催乳素細胞產(chǎn)生，具有日間分泌模式。通常當催乳素>25μg/L,診斷高催乳素血癥[5]。但它受多種因素干擾，比如運動、精神緊張、進食等。故本研究進行該項化驗時，要求在上午11時之前，靜坐30 min后清醒狀態(tài)下抽血，催乳素的數(shù)值較為準確。復發(fā)性流產(chǎn)患者中高催乳素血癥占36%。血清催乳素水平與月經(jīng)黃體或妊娠黃體功能有密切關系，高催乳素血癥可能影響妊娠結局，導致流產(chǎn)[6]。本研究支持該結論。

雄激素是女性生殖生理過程的重要激素之一，排卵前血循環(huán)雄激素升高，促進子宮內(nèi)膜分化及胚胎種植，早孕期起重要作用。PCOS患者部分以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)為特征，流產(chǎn)率顯著升高[7]。本研究結果提示在自然流產(chǎn)史組的睪酮水平明顯高于無自然流產(chǎn)史組，但也有報道高流產(chǎn)率與高雄激素無關[8]，故高雄激素水平是否與自然流產(chǎn)有關仍存在爭論。本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH水平在自然流產(chǎn)史組升高，故不能除外卵巢功能減退的可能性。是否隨著妊娠次數(shù)增多，將影響FSH的分泌，目前沒有相關報道，待增大樣本量后進一步研究。

本研究結果顯示，自然流產(chǎn)史組TSH、FT3、FT4、TGAb水平均高于無自然流產(chǎn)史組(P<0.05)，而兩組TPOAb水平差異無統(tǒng)計學意義。甲狀腺激素促進胎兒生長發(fā)育和新陳代謝，對機體有不可替代的作用，妊娠12周前，由于母體對甲狀腺素的需求量增加，而胎兒甲狀腺尚未發(fā)育完全，故此時極易發(fā)生孕婦甲狀腺功能減低及早期流產(chǎn)。妊娠期最常見的功能異常是甲狀腺功能減退，患病率為1.5%～4.4%[9]。2014年歐洲甲狀腺學會發(fā)布了關于《孕婦亞臨床甲狀腺功能減退指南》，2017 年美國甲狀腺協(xié)會頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南》，對于罹患甲狀腺疾病的孕婦提出了指導性意見一項日本的317例復發(fā)性流產(chǎn)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，目前不能考慮亞臨床甲狀腺功能減低與復發(fā)性流產(chǎn)明確有關[10]。而本研究顯示自然流產(chǎn)與甲狀腺疾病有可能相關。TPOAb水平中兩組無統(tǒng)計學差異，分析可能一部分為無癥狀TPOAb陽性患者，僅通過化驗發(fā)現(xiàn)。但有研究指出，甲狀腺功能正常的TPOAb陽性婦女發(fā)生不良妊娠結局的風險增加[11]。故建議孕前可行甲狀腺功能檢查，及早發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體有無異常，早期管理，降低不良妊娠結局的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組空腹、服糖后1 h、服糖后2 h胰島素水平差異有統(tǒng)計學意義，自然流產(chǎn)史組的胰島素水平高于無自然流產(chǎn)史組，而空腹、服糖后1 h、服糖后2 h血糖水平差異無統(tǒng)計學意義。不論是糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病患者，如妊娠期血糖控制不理想可導致復發(fā)性流產(chǎn)、圍生期母嬰臨床結局不良和病死率增高[12]。胰島素抵抗多見于PCOS患者，約40%的PCOS患者存在胰島素抵抗，PCOS患者占復發(fā)性流產(chǎn)內(nèi)分泌患者中的大部分[13]，PCOS 的流產(chǎn)率是正常婦女的3倍[14]。從本研究可以看出，對于自然流產(chǎn)史患者的胰島素水平較無自然流產(chǎn)史組有明顯升高趨勢，在無自然流產(chǎn)史組中，也存在胰島素異常的人群，故檢測胰島素水平有重要的臨床意義。

本研究還對自然流產(chǎn)次數(shù)與患內(nèi)分泌疾病種數(shù)進行初步分析，內(nèi)分泌疾病數(shù)增多似乎自然流產(chǎn)次數(shù)也在增多，但統(tǒng)計學分析并未發(fā)現(xiàn)相關性。研究報道，胰島素與甲狀腺功能相關，并認為甲狀腺疾病如甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺功能減退癥中均存在糖代謝紊亂，且嚴重程度與疾病的嚴重程度相關[15]。但它們疾病間的相關性及與自然流產(chǎn)之間的關系，尚需要進一步研究。

總之，內(nèi)分泌因素與自然流產(chǎn)間存在諸多相關關系，而內(nèi)分泌激素水平與自然流產(chǎn)的相關性研究尚存在一定的局限性。今后在臨床研究工作中，通過擴大樣本例數(shù)，進行多中心的隨機對照研究，為自然流產(chǎn)的深入探討提供理論支持。