李甜甜，郭麗*，張書虎

(1佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)三科，黑龍江 佳木斯 154002；2哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150086)

心力衰竭(heart failure,HF)的特點(diǎn)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能障礙導(dǎo)致的心臟射血能力下降，造成組織和器官血液灌注不足而無法滿足組織代謝需求。據(jù)統(tǒng)計(jì)，>75歲患者的患病率約10%，并且是住院和死亡的主要原因之一[1]。因此，HF治療的關(guān)鍵是早期診斷和對(duì)疾病做出預(yù)后評(píng)估，以便及時(shí)對(duì)疾病做出針對(duì)性治療。

近年來，HF領(lǐng)域出現(xiàn)了大量新的生物標(biāo)志物，與此相關(guān)的研究也在逐步增多[2]。在過去，HF被認(rèn)為是一種以收縮功能障礙為特征的疾病，因此，關(guān)于生物標(biāo)志物的研究數(shù)據(jù)大多數(shù)是在伴有射血分?jǐn)?shù)降低(射血分?jǐn)?shù)<40%)的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者中收集得到的。如今，人們發(fā)現(xiàn)許多HF患者的射血分?jǐn)?shù)并不降低，根據(jù)最新指南，將其稱為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)，其特征在于射血分?jǐn)?shù)>50%，以及左心室(left ventricule,LV)舒張功能障礙[3]。本綜述主要描述在HF中被普遍接受的標(biāo)志物和幾種新型生物標(biāo)志物，重點(diǎn)介紹這些生物標(biāo)志物在HFpEF中診斷和預(yù)后方面的臨床潛在應(yīng)用價(jià)值。

1 利鈉肽

1.1 腦鈉肽及氨基末端腦鈉肽前體在HF中的病理生理機(jī)制、檢測(cè)方法及正常值

利鈉肽是參與維持人體水鹽平衡、血壓調(diào)控、腎臟及心血管等器官功能穩(wěn)定的多肽類物質(zhì)。到目前為止，利鈉肽是研究最深入、最廣泛的應(yīng)用于HF的生物標(biāo)志物，其中以腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)研究最多。

BNP是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素。在產(chǎn)生機(jī)制上，BNP的合成和釋放均發(fā)生在心肌牽張反應(yīng)過程中[4]，心臟BNP分泌加快為慢性HF神經(jīng)體液重要的補(bǔ)償機(jī)制，可導(dǎo)致血管擴(kuò)張，增加血管容量，降低心室前負(fù)荷。除了BNP外，目前臨床上應(yīng)用更多的檢測(cè)指標(biāo)是氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)，NT-proBNP是在活化酶的作用下將proBNP裂解為活性激素BNP后形成的無活性的多肽片段。NT-proBNP的清除只能通過腎臟代謝，而BNP既可通過腎臟也可通過肝臟被代謝清除，由此造成二者代謝半衰期的不同。由于NT-proBNP的半衰期更長，因此NT-proBNP比BNP在臨床上得到更廣泛的應(yīng)用。

在HF診斷中BNP及NT-proBNP是2個(gè)重要指標(biāo)，敏感性強(qiáng)。血漿BNP及NT-proBNP濃度主要有競爭性免疫分析及非競爭性免疫分析兩種測(cè)量方法，兩者比較，后者精確度及靈敏度更高，約為前者的5～20倍，且檢測(cè)時(shí)不需要分離、純化，血樣量也比前者減少0.05～0.30 ml。Mukoyama指出HF患者血漿中BNP的濃度顯著高于正常值，正常人心室BNP濃度為(0.9±0.07)fmol/ml，NYHA Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)BNP濃度分別為(14.3±1.8)、(68.9±37.9)、(155.4±39.1)、(267.3±79.9)fmol/ml，HF患者心室BNP合成分泌增加是因?yàn)檠獫{BNP升高所致，且隨著HF的嚴(yán)重程度而增加[5]。血漿BNP升高為HF的診斷提供了依據(jù)。隨著臨床研究不斷深入，對(duì)患者抽取外周血檢測(cè)BNP及NT-proBNP濃度，并同檢驗(yàn)學(xué)科聯(lián)動(dòng)，在HF篩查、診斷及鑒別診斷中擁有較大臨床價(jià)值。

1.2 BNP、NT-proBNP在HFpEF診斷中的價(jià)值

BNP及NT-proBNP主要用于HFpEF患者的診斷。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)于2014年提出的《中國心力衰竭診斷和治療指南》[6]中指出BNP及NT-proBNP可用于HF的診斷及鑒別診斷，亦是評(píng)估HF病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。周建文等[7]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)在診斷心臟疾病時(shí)，血漿BNP能夠有效地反映HF的程度，并與心功能分級(jí)有著密切關(guān)系。然而血清BNP及NT-proBNP水平受年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等因素的影響，HF又是許多疾病發(fā)展的一個(gè)終末階段，病情變化十分復(fù)雜，因此針對(duì)血清BNP及NT-proBNP水平的評(píng)估結(jié)果判斷一定要結(jié)合臨床背景[8]。血清BNP及NT-proBNP水平在鑒別HFpEF及HFrEF亦有較大的臨床價(jià)值，既往學(xué)者發(fā)現(xiàn)HFpEF患者血清BNP、NT-proBNP、尿素氮(urea nitrogen,BUN)、肌鈣蛋白T(troponin T,TnT)水平等均顯著高于HFrEF患者，血清BNP、NT-proBNP對(duì)HF類型的鑒別診斷有重要的參考價(jià)值[9]。HFpEF患者血清利鈉肽水平輕至中度升高，在無癥狀期，利鈉肽水平可下降至正常或接近正常水平，這主要因?yàn)槔c肽的產(chǎn)生和釋放受心肌壁壓力的影響，其升高程度與左室舒張充盈壓力的增加密切相關(guān)。相關(guān)研究已證實(shí)其與心臟超聲心動(dòng)圖所評(píng)估的心臟舒張異常的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即隨著心臟舒張功能異常程度增加，利鈉肽水平越高。陳國英等[10]認(rèn)為HFpEF患者的無創(chuàng)性檢查中，均衡靈敏度、費(fèi)用、可操作性、實(shí)用性等指標(biāo)，認(rèn)為組織多普勒成像與 BNP聯(lián)合 NT-proBNP較好，臨床應(yīng)依據(jù)實(shí)際情況選用合適的檢測(cè)方法。臨床有氣促無HF體征患者，如BNP≤100 ng/L或NT-proBNP≤120 ng/L，基本能除外HFpEF。但BNP/NT-proBNP不能作為HFpEF單獨(dú)診斷依據(jù)，應(yīng)同其他無創(chuàng)檢查技術(shù)結(jié)合診斷。因HFpEF患者BNP/NT-proBNP升高程度小，學(xué)者們?cè)谠\斷節(jié)點(diǎn)上沒有共識(shí)，但HFpEF患者診斷時(shí)BNP/NT-proBNP測(cè)定值至少應(yīng)輕、中度升高，或至少處于“灰色區(qū)域”。

1.3 BNP在HFpEF治療中的價(jià)值

既往研究結(jié)果顯示，HF患者應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑等可降低血清BNP、NT-proBNP水平。故當(dāng)前部分學(xué)者認(rèn)為可依據(jù)血清BNP、NT-proBNP水平指導(dǎo)HF患者的臨床治療，以維持血清BNP<100 pg/ml為治療目標(biāo)的HF患者死亡率及入院率顯著低于依據(jù)臨床指南治療的HF患者[11]。BNP具有促進(jìn)鈉排出、延緩心肌纖維化、改善心室重構(gòu)、舒張血管等多種功效，目前已逐漸被用于HF治療，重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)近年來已被證實(shí)可改善HF患者呼吸困難、血流動(dòng)力學(xué)障礙、降低患者死亡率，極少出現(xiàn)耐藥性，不良反應(yīng)少。重組人腦利鈉肽多中心研究協(xié)作組[12]采用多中心、隨機(jī)、開放、劑量對(duì)照的方法觀察及統(tǒng)計(jì)2 160例急性HF和慢性HF治療過程及結(jié)果，發(fā)現(xiàn)rhBNP治療HF的不良事件發(fā)生率低，能明顯改善患者呼吸困難程度，降低NT-proBNP，改善左室射血分?jǐn)?shù)。近來較多學(xué)者發(fā)現(xiàn)rhBNP可顯著改善HFpEF心功能，縮短住院時(shí)間、臥床時(shí)間，認(rèn)為rhBNP可作為HFpEF有效的治療措施。李靜等[13]發(fā)現(xiàn)rhBNP聯(lián)合左西孟旦治療HFPEF效果較為突出，能有效改善患者左心室功能，有利于疾病快速轉(zhuǎn)歸。

1.4 BNP在HFpEF預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

除診斷及治療價(jià)值價(jià)值外，BNP還可用于普通人群、中老年人群中新發(fā)HFpEF的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。最新的《中國心力衰竭診斷與診療指南2018》(以下簡稱《指南》)明確，HF患者出院前進(jìn)行BNP/NT-proBNP檢測(cè)有助對(duì)患者出院后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。邵紅霞等[14]研究顯示充血性HF患者血BNP水平越高，提示HF程度越嚴(yán)重，患者近期預(yù)后越差；經(jīng)治療BNP持續(xù)增高的患者可能系高危人群，值得警惕。蔡文標(biāo)等[15]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重HF患者的近期死亡與血漿BNP的水平有關(guān)，其水平高的患者在近期內(nèi)發(fā)生死亡的可能性大于其水平低者，這種改變獨(dú)立于平均年齡、左室射血分?jǐn)?shù)及左室舒張末期容積。有學(xué)者研究顯示患者住院期間如NT-proBNP顯著升高，其再住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加；患者治療之后如果BNP/NT-proBNP濃度下降較基線值降幅≥30%，則提示治療有效；而患者病情已穩(wěn)定，但如BNP/NT-proBNP仍明顯增高的話則需加強(qiáng)治療，繼續(xù)隨訪，NT-proBNP變化值與HF再入院率呈顯著相關(guān)。但單純的利鈉肽缺乏識(shí)別這些患者預(yù)后的能力，需與臨床癥狀、心電圖和生化等因素相結(jié)合，更需要不斷尋找HFpEF的新型生物標(biāo)志物來聯(lián)合利鈉肽準(zhǔn)確診斷HFpEF及判斷預(yù)后。

2 新型生物標(biāo)志物

2.1 乳糖凝集素-3

乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)是由 LGALS3基因編碼的一種蛋白質(zhì)，可與β-半乳糖苷進(jìn)行特異性結(jié)合，在細(xì)胞黏附、巨噬細(xì)胞活化、血管生成、凋亡等方面起著重要作用。Gal-3誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化，使1型膠原纖維沉積，促進(jìn)心肌纖維化和心臟重塑，最終導(dǎo)致HFpEF的病理性改變[16]。目前，Gal-3已成為歐美國家HF患者臨床診斷和評(píng)估預(yù)后的重要工具，Gal-3可以識(shí)別有發(fā)生HFpEF風(fēng)險(xiǎn)的患者，我國最新HF指南也已將其作為評(píng)估HF的生物標(biāo)志物。這預(yù)示著Gal-3聯(lián)合利鈉肽可能成為更加有效的診斷及治療HFpEF患者的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。Gal-3在急性和慢性HF患者血清中均升高，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，由于NT-proBNP的低值并不排除HFpEF診斷，故Gal-3水平的升高會(huì)增加對(duì)HFpEF的診斷。ALDO-DHF試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者血漿中Gal-3水平的升高與心功能直接相關(guān)。盡管大量的數(shù)據(jù)證實(shí)了它在HFpEF中的預(yù)后作用，但關(guān)于Gal-3檢測(cè)是否有助于調(diào)整治療策略的證據(jù)仍然有限，需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

2.2 GDF-15

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)細(xì)胞因子超家族的成員之一，正常情況下，在大多數(shù)器官中低表達(dá)，當(dāng)心、肝、腎、肺等器官損傷、線粒體疾病(包括線粒體缺失和點(diǎn)突變綜合征)及炎癥應(yīng)激時(shí)高表達(dá)[17]。GDF-15的生物功能尚未完全明確，但相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)炎癥通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞修復(fù)與細(xì)胞生長方面發(fā)揮重要作用，且與心肌肥厚和纖維化密切相關(guān)，在HFpEF患者的血漿中已發(fā)現(xiàn)GDF-15水平的增高。Izumiya等[18]研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平的高低與NYHA分級(jí)和BNP水平呈正相關(guān)。此外，在高血壓和肥厚性心肌病中，GDF-15水平與左心室肥大程度也呈強(qiáng)相關(guān)性。由此可見，GDF-15在診斷HFpEF及判斷預(yù)后等多方面有一定價(jià)值，但需要研究者繼續(xù)探究其在HFpEF患者臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

3 總結(jié)與展望

隨著對(duì)HFpEF的不斷深入研究，越來越多的生物標(biāo)志物被認(rèn)為可能對(duì)HFpEF患者診斷及預(yù)后具有重要作用，但HFpEF仍然是當(dāng)今心臟病學(xué)中尚未解決的最大挑戰(zhàn)之一。BNP和NT-proBNP仍然是HFpEF診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中最重要的循環(huán)生物標(biāo)志物，具有潛在的治療指導(dǎo)價(jià)值。新型生物標(biāo)志物雖然還沒有在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用，但在HFpEF診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面可能單獨(dú)或在已建立的生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)上具有附加價(jià)值。上述幾個(gè)生物標(biāo)志物為HFpEF的診斷和預(yù)后提供了有力的、具有臨床意義的信息，為HFpEF精確的診斷、治療和判斷預(yù)后提供了新的方向。