黃麗紅，劉光維

目前國內(nèi)外指南均推薦靜脈溶栓治療作為缺血性卒中患者急性期的首選治療方式，有效的靜脈溶栓治療可相對減少患者出院后對康復(fù)和延續(xù)護(hù)理的需求，帶來良好的社會經(jīng)濟(jì)效益[1-2]?！吨袊X卒中防治報告2018》顯示，我國2017年接受靜脈溶栓治療的人數(shù)已增加至21 268例，相比2016年增長了11%[3]。但并非所有患者都能從溶栓治療中獲益，Emberson等[4]的研究顯示69%的患者在治療后3個月時仍發(fā)生預(yù)后不良（mRS≥3分）[5]。不良預(yù)后的發(fā)生不僅降低了靜脈溶栓治療帶來的直接效益，還使患者的生活質(zhì)量降低，增加了家庭和社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。近年來國內(nèi)外學(xué)者對靜脈溶栓后發(fā)生不良預(yù)后的危險因素及相關(guān)預(yù)測模型進(jìn)行了積極探索，但綜合性報道較少且存在局限性。面對我國嚴(yán)峻的卒中防治現(xiàn)狀，國家衛(wèi)生計生委、國家中醫(yī)藥管理局制定了《腦卒中綜合防治工作方案》，提出加大高危人群篩查與干預(yù)力度，進(jìn)一步加強卒中綜合防治工作，以降低卒中危害[6]。本文對缺血性卒中患者靜脈溶栓后不良預(yù)后的危險因素及預(yù)測模型進(jìn)行綜合性文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為臨床對患者的評估和診療提供依據(jù)。

1 溶栓前影響預(yù)后的危險因素

1.1 疾病嚴(yán)重程度 缺血性卒中的嚴(yán)重程度是影響靜脈溶栓患者臨床結(jié)局的重要因素之一。Kidwel等[7]研究表明在有效治療時間窗內(nèi)，NIHSS≥25分的嚴(yán)重卒中患者是溶栓治療的相對禁忌證，其可能原因是NIHSS評分高的缺血性卒中患者可挽救的缺血半暗帶組織少，且常常合并大血管閉塞，溶栓治療后更易出現(xiàn)血管無法再通、再灌注損傷及癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）等并發(fā)癥，更容易發(fā)生不良預(yù)后。而對于NIHSS≤5分的輕型卒中患者，其接受溶栓治療的受益程度尚存爭議。針對輕型卒中人群溶栓效果的Meta分析顯示，溶栓治療組與單純口服阿司匹林組相比，前者預(yù)后更好[4]。最近對于輕型卒中使用阿替普酶溶栓療效（Potential of rtPA for Ischemic Strokes with Mild Symptoms，PRISMS）的隨機對照研究則認(rèn)為對于非致殘性輕型卒中患者，單純口服阿司匹林組與阿替普酶溶栓組的功能預(yù)后無顯著差異，且溶栓組出血并發(fā)癥的發(fā)生率更高[8]。但該研究因招募人數(shù)過少而提前終止，因此還需要進(jìn)一步的大樣本、多中心的隨機對照研究結(jié)果來為輕型卒中人群溶栓治療的安全性和有效性提供臨床依據(jù)。

1.2 發(fā)病到治療的時間 對于急性缺血性卒中患者來說，在有效時間窗內(nèi)進(jìn)行治療對減少大腦不可逆的缺血性損傷至關(guān)重要。既往研究顯示，靜脈溶栓治療對于發(fā)病后3～4.5 h符合條件的急性缺血性卒中患者是有益的，隨著治療時間的延遲可能導(dǎo)致sICH的發(fā)生率和死亡率增加[9-10]。Khatri等[11]研究發(fā)現(xiàn)，再灌注時間每延遲30 min，獲得良好預(yù)后的概率降低10.6%，超過6 h后恢復(fù)腦血流再灌注則對患者沒有益處。然而最新的溶栓隨機試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對于缺血性卒中發(fā)病4.5～9 h且灌注成像檢查發(fā)現(xiàn)灌注不足但尚存可挽救腦組織的患者，溶栓治療比安慰劑治療可使更多患者獲得更好的功能結(jié)局（mRS≤1分），但該試驗由于提前終止導(dǎo)致了有限的統(tǒng)計學(xué)效能[12]。由此可見，發(fā)病到治療的時間窗是影響靜脈溶栓不良預(yù)后的重要危險因素，但并非是確定可挽救腦組織的完美指標(biāo)，隨著溶栓技術(shù)的改善及新技術(shù)的發(fā)展，可通過腦灌注成像等個體化的組織窗指標(biāo)來使更多患者獲益。

1.3 合并腦小血管病 神經(jīng)影像學(xué)成像特征是缺血性卒中患者靜脈溶栓治療的重要參考依據(jù)。腦小血管病（腔隙性梗死、腦白質(zhì)疏松、腦萎縮和腦微出血等）不僅可能是缺血性卒中的危險因素，也可能是靜脈溶栓后不良預(yù)后的影響因素[13]。既往研究顯示溶栓前MRI顯示合并有腦小血管病的患者更易發(fā)生不良預(yù)后，其原因可能是腦小血管病會破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞和增加血腦屏障的通透性，使出血風(fēng)險增加，同時還可降低大腦可塑性、損害神經(jīng)細(xì)胞以及破壞大腦完整的網(wǎng)絡(luò)連通性[14]。國際卒中試驗3（third International Stroke Trial，IST-3）結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溶栓前伴有腦白質(zhì)疏松、陳舊性腔梗和腦萎縮的缺血性卒中患者，在溶栓后3～6個月時不良預(yù)后的發(fā)生率更高[15]。有研究顯示靜脈溶栓前MRI成像上出現(xiàn)腦微出血數(shù)量＞10個是溶栓后發(fā)生sICH和短期不良預(yù)后的危險因素[16]。

近年來，較多學(xué)者認(rèn)為各種腦小血管病亞型可能合并存在于同一患者，故探討腦小血管病總體負(fù)荷與缺血性卒中之間的關(guān)系較單一的腦小血管病特征或許更有意義。Liu等[17]采用MRI腦小血管病總評分來評估患者腦小血管病總負(fù)荷結(jié)果顯示對于使用阿替普酶溶栓的患者，當(dāng)腦小血管總評分≥2分時，其出院后3個月可能有更高的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，且預(yù)后更差。由此可見，在溶栓治療前應(yīng)該重視并準(zhǔn)確評估患者的神經(jīng)影像學(xué)成像特征，對于合并有腦小血管病的患者，應(yīng)注意其溶栓后出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后不良的風(fēng)險。

1.4 溶栓前高血糖 高血糖不僅是急性缺血性卒中發(fā)生的獨立危險因素，同時被認(rèn)為是影響靜脈溶栓預(yù)后的重要危險因素。國外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，缺血性卒中患者入院時伴有基線高血糖（≥180 mg/dL）（1 mmol/L=18 mg/dL）應(yīng)加強血糖管理以保證溶栓效果[18]。國內(nèi)一項前瞻性隊列研究表明，卒中后3 h內(nèi)伴有基線高血糖（≥200 mg/dL）的缺血性卒中患者靜脈溶栓后3個月不良預(yù)后的概率、sICH的發(fā)生率及死亡率都明顯升高[19]。Osei等[20]通過前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，與正常空腹血糖相比，空腹血糖受損也與溶栓后早期神經(jīng)功能惡化和死亡率增加有關(guān)。

溶栓前血糖控制不佳可增加不良預(yù)后的風(fēng)險，其原因可能是高血糖及血液中的高胰島素水平導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，從而影響溶栓效果，降低了血管再通率，同時損傷血腦屏障和微血管，增加再灌注后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[21-22]?？傊芩ㄇ把撬娇勺鳛榕袛嗷颊哽o脈溶栓預(yù)后的一個重要參考依據(jù)，不論是基線高血糖水平或是空腹血糖受損都可能會影響患者的預(yù)后，但溶栓前血糖管理的具體目標(biāo)值仍有待進(jìn)一步的探討。

1.5 中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值動物實驗表明系統(tǒng)性炎癥與缺血性腦損傷之間存在因果關(guān)系，其中中性粒細(xì)胞在缺血性卒中的炎癥過程中扮演著重要的角色[23]。動物實驗顯示中性粒細(xì)胞的聚集會引起血腦屏障破壞，從而增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險和不良預(yù)后的發(fā)生率[24]。Liu等[25]的臨床研究表明溶栓前中性粒細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比升高與缺血性卒中患者3個月不良預(yù)后的風(fēng)險增加相關(guān)。Maestrini等[26]的研究表明溶栓前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可較好地預(yù)測缺血性卒中患者的短期預(yù)后，NLR越高的患者溶栓后3個月的死亡率和發(fā)生嚴(yán)重殘疾的風(fēng)險越高，靜脈溶栓前NLR≥4.8的溶栓患者，sICH的發(fā)生風(fēng)險會增加3.71倍（95%CI 1.97～6.98）。上述研究結(jié)果提示，缺血性卒中患者溶栓前如中性粒細(xì)胞計數(shù)或NLR升高，在治療過程中可以考慮采取積極的治療措施將其控制在合理范圍內(nèi)，且對于中性粒細(xì)胞或者NLR居高不下的患者，醫(yī)護(hù)人員要積極關(guān)注其預(yù)后情況。

1.6 血小板計數(shù) 血小板計數(shù)（platelet count，PLT）不僅反映患者的凝血功能，也是判斷缺血性卒中患者能否進(jìn)行溶栓治療及其預(yù)后的重要依據(jù)。目前認(rèn)為PLT＜100×109/L是靜脈溶栓的禁忌證，但這個閾值僅基于專家意見，并沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。Gensicke等[27]在2018年開展了一項大型的前瞻性多中心觀察研究，結(jié)果顯示，與PLT正常（150～450×109/L）的患者相比，PLT降低的患者（＜150×109/L）sICH風(fēng)險增加，但二者不良預(yù)后的發(fā)生率和死亡率無明顯差異；反而PLT升高（＞450×109/L）與不良預(yù)后的發(fā)生率及死亡率增高有關(guān)。研究者認(rèn)為其原因可能是血小板通過參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展及影響機體凝血功能等多種機制增加患者的卒中嚴(yán)重程度，從而增加不良預(yù)后的發(fā)生率和死亡率[28]。此外，也有學(xué)者對反映血小板功能的一些其他參數(shù)進(jìn)行了研究，比如入院時平均血小板容積較高、血小板/淋巴細(xì)胞的比值升高均是不良預(yù)后發(fā)生的相關(guān)因素[29-30]。目前相關(guān)研究的樣本量均較小，仍需進(jìn)一步的大樣本、多中心的研究來驗證PLT及相關(guān)指標(biāo)對溶栓患者預(yù)后的參考價值。

2 溶栓后影響預(yù)后的危險因素

2.1 再灌注損傷 在缺血性卒中急性期，治療的目的是實現(xiàn)受累腦血管的成功再通和相應(yīng)腦組織的血流灌注。然而，血運重建后再灌注損傷是導(dǎo)致患者不良預(yù)后的重要原因之一。Dalkara等[31]研究結(jié)果表明，雖然患者在經(jīng)有效治療后實現(xiàn)了腦組織血流的重建，但其中相當(dāng)一部分患者在癥狀和功能方面沒有改善，其原因可能是發(fā)生了再灌注損傷。

既往研究表明再灌注損傷的發(fā)生機制可能包括興奮毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、細(xì)胞內(nèi)Ca2+的沉積、自由基損傷、神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎癥等[32-34]。Sun等[35]研究表明在所有可能的病理機制中，自由基損傷（主要是氧化/亞硝基應(yīng)激損傷）起著關(guān)鍵作用，自由基的產(chǎn)生可使蛋白質(zhì)功能障礙，DNA損傷和脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此外，自由基損傷在血運重建后誘發(fā)出血性轉(zhuǎn)化和腦水腫等并發(fā)癥的過程中也起著關(guān)鍵作用，從而影響患者的神經(jīng)功能預(yù)后。目前已有基礎(chǔ)實驗和臨床研究證明，將抗自由基損傷策略與血運重建治療聯(lián)合是安全可行的，但還需要進(jìn)一步的臨床試驗來探究最佳的聯(lián)合治療策略以期改善溶栓患者的預(yù)后。

2.2 溶栓后出血轉(zhuǎn)化 盡管溶栓治療可有效改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后，但同時也可增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。相關(guān)統(tǒng)計結(jié)果顯示，溶栓治療后36 h內(nèi)sICH的發(fā)生率高達(dá)9.5%，sICH相關(guān)的死亡率高達(dá)62%[36]。目前，溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生機制尚未完全明確，可能是缺血性損傷、凝血功能障礙、血-腦屏障破壞和再灌注損傷等多種病理機制相互作用的結(jié)果[37]。歐洲協(xié)作性急性卒中溶栓試驗（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）按照影像學(xué)分型將出血性轉(zhuǎn)化分為兩類：①出血性梗死（hemorhagic infarction，HI），即無占位效應(yīng)的瘀點出血，包括HI-1（小瘀點）和HI-2（多個瘀點融合的出血）兩類；②腦實質(zhì)血腫（parenchymal hemonhage，PH），指有血腫形成且伴有占位效應(yīng)的出血，分為PH1（小于梗死面積的30%，有輕度占位效應(yīng)）和PH2（梗死面積顯著，大于梗死面積的30%且有明顯的占位效應(yīng)，或遠(yuǎn)離梗死灶部位的出血）兩類，其中PH-2與溶栓患者的臨床預(yù)后最為密切[38-39]。ECASSⅠ、Ⅱ研究的數(shù)據(jù)表明，與無出血患者相比，PH-2可明顯增加患者24 h神經(jīng)功能惡化的發(fā)生風(fēng)險和3個月死亡率。國內(nèi)外研究均指出影像學(xué)分型為PH-2型的患者預(yù)后最差，死亡率可接近 50%[40-41]。由此可見，溶栓治療后發(fā)生sICH的患者不良預(yù)后的可能性顯著增加，尤其是溶栓后早期發(fā)生出血轉(zhuǎn)化會對預(yù)后產(chǎn)生較大的影響。

2.3 其他相關(guān)因素 除以上相關(guān)因素，溶栓后的其他因素也可能會影響患者的預(yù)后。最近的研究顯示，不僅溶栓前的血糖水平可以影響其預(yù)后，溶栓后血糖管理不佳也會影響其治療效果。李弘等[42]的研究顯示溶栓后血糖變異性可更好地預(yù)測靜脈溶栓治療患者的預(yù)后，在將血糖控制在合理范圍的條件下，降低血糖波動的變異性，更有利于提高溶栓的治療效果。溶栓后的中性粒細(xì)胞增加也會影響患者的預(yù)后，Shi等[43]的研究提示溶栓后中性粒細(xì)胞增加10%可使患者3個月內(nèi)死亡或嚴(yán)重殘疾風(fēng)險增加83%。

3 靜脈溶栓預(yù)后的預(yù)測模型

臨床工作中，使用評估工具綜合評價患者的預(yù)后可能比關(guān)注單個危險因素更為重要。既往研究建立了一些評估缺血性卒中溶栓后出血和短期預(yù)后的預(yù)測模型[44-46]，不過，目前尚無對短期（3個月）不良預(yù)后的預(yù)測模型匯總的相關(guān)研究。本文對這些模型的適用對象、優(yōu)缺點及內(nèi)部預(yù)測效能進(jìn)行簡要歸納總結(jié)，以增加對各種模型的理解。

ASPECTS評分：Barber等[47]于2000年制定，ASPECTS評分可對缺血性卒中病變進(jìn)行快速半定量評價，具有客觀、簡單、可靠的優(yōu)勢，目前臨床應(yīng)用較為廣泛。且該評分有助于判定溶栓效果及其預(yù)后，ASPECTS≤7分對溶栓患者3個月功能預(yù)后的特異度可高達(dá)96%。但其局限性在于其變量僅包括影像學(xué)特征，且僅適用于前循環(huán)梗死的患者。近年來，針對后循環(huán)卒中患者構(gòu)建了后循環(huán)急性卒中預(yù)后早期CT評分（posterior circulation acute stroke prognosis early CT score，PC-ASPECTS），這有利于對所有缺血性卒中患者進(jìn)行早期影像學(xué)評分和早期預(yù)后評價。

卒中溶栓預(yù)測模型（Stroke-Thrombolytic Predictive Instrument，Stroke-TPI）：Stroke-TPI的變量包括溶栓治療、年齡、收縮壓、糖尿病史、性別、NIHSS評分、卒中史、發(fā)病到治療的時間（onset to treatment time，OTT）、ASPECTS評分。模型由良好預(yù)后（mRS≤1分）的預(yù)測模型和嚴(yán)重不良預(yù)后（mRS≥5分）的預(yù)測模型兩部分組成，且預(yù)測效能均較好，C值分別為79%和78%[48]。然而由于納入變量多，計算復(fù)雜，需要借助特定的計算工具，較難在臨床實踐中推廣。

DRAGON（dense artery，mRS，age，glucose，onset to treatment time and NIHSS）評分：DRAGON評分的變量包括CT早期缺血特征、卒中前mRS評分、年齡、基線血糖水平、發(fā)病到治療時間、基線NIHSS評分[49]。該評分基于客觀指標(biāo)，信效度較高，C值為84%，且使用簡便，可用于評估患者預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療決策。但其局限在于對NIHSS評分的倚重較大，不適用于后循環(huán)梗死的患者。

加拿大急性缺血性卒中死亡風(fēng)險模型（Ischemic Stroke Predictive Risk Score，IScore）：IScore的變量包括年齡、性別、院前肢體功能情況、加拿大神經(jīng)功能量表評分、基線血糖、基礎(chǔ)心臟疾病及并發(fā)癥[50]。該模型優(yōu)勢在于組成變量較全面，且適用于所有急性缺血性卒中患者。但其預(yù)測效能較低僅為0.67，且變量較多，計算復(fù)雜，因此不適用于院前評估。

血管事件患者總體健康風(fēng)險評分（Totaled Health Risks in Vascular Events Score，THRIVE）：THRIVE由年齡、NIHSS評分及慢性疾病史（高血壓、糖尿病及心房顫動）構(gòu)成，其優(yōu)勢在于不涉及實驗室或影像學(xué)檢查，能簡單快速對患者進(jìn)行評估；且適用人群較廣，對溶栓和取栓患者預(yù)后的預(yù)測效能均較高，C值分別為75%和71%[51-52]。但該模型對NIHSS評分的倚重較大，且不適用于后循環(huán)梗死的患者。

簡單變量模型（simple variables model，SVM）：SVM的變量包括年齡、卒中前功能獨立性、格拉斯哥昏迷量表評分、抬手和行走的能力。其優(yōu)勢在于模型簡單，易掌握和推廣普及，且其預(yù)測效能較高可達(dá)81%，對需要進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者，可有效減少院前分診時間[53]。局限性在于主觀評價較多，不同評估者之間可能存在較大的偏倚。

START（NIHSS STroke scale score，Age，pre-stroke mRS score，onset-totreatment Time）評分：START評分是基于列線圖構(gòu)建的預(yù)測模型，由年齡、NIHSS評分、卒中前mRS評分、OTT 4個變量構(gòu)成[54-55]。該模型可實現(xiàn)個體化風(fēng)險預(yù)測，且預(yù)測效能較高，內(nèi)部有效性可達(dá)81%，外部有效性可達(dá)76.6%，有較高的臨床指導(dǎo)意義。

上述各模型中預(yù)測溶栓患者短期不良神經(jīng)功能預(yù)后的ROC曲線下面積（C值）最高的是DRAGON評分，可達(dá)0.84。SVM和START評分次之，可達(dá)0.81，預(yù)測ROC曲線下面積最低的是IScore評分，僅為0.67。但由于各預(yù)測模型缺乏在同一隊列中的驗證研究，因此直接進(jìn)行預(yù)測能力及信效度的比較是不準(zhǔn)確的，應(yīng)該進(jìn)一步在同一隊列人群中對這些模型的預(yù)測效能進(jìn)行驗證比較。

綜上所述，目前國內(nèi)外學(xué)者對影響缺血性卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生不良預(yù)后的危險因素及預(yù)測模型進(jìn)行了積極的探究，目的是提高溶栓治療的安全性和有效性，改善靜脈溶栓卒中患者的治療預(yù)后，從而使更多患者受益。因此，進(jìn)一步探究不良預(yù)后的新型危險因素，建立個性化的預(yù)測模型對患者進(jìn)行預(yù)后評估，不僅可以有效指導(dǎo)患者的臨床治療，還可以通過預(yù)測患者的近期或遠(yuǎn)期結(jié)局為患者出院后康復(fù)提供理論依據(jù)。

【點睛】溶栓前后缺血性卒中患者多種臨床因素都可能會影響預(yù)后，除了對單個可能影響因素的研究外，目前臨床也開發(fā)了不同的預(yù)測模型和量表，以期綜合不同指標(biāo)能更準(zhǔn)確地預(yù)測缺血性卒中患者溶栓的預(yù)后。