龔靈毓，徐群，3

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是腦的穿支動脈、小動脈、毛細血管和小靜脈的各種病變所導致的卒中、認知和情感功能障礙、影像及病理學改變的一組疾病[1]。在人類活體中難以觀察到腦小血管，因此把假定小血管改變所導致的腦實質病變作為CSVD的病理或影像學標志。2013年的國際神經影像學血管性改變標準（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）共識提出6個神經影像標志，規(guī)范了參差不一的CSVD相關的影像術語[2]，擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）即是其中之一。

早在1843年Durand-Fardel就對血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）做出過病理學描述，但通常認為是Rudolf Virchow和Charles Robin分別在1851年和1859年提出大腦穿支血管周圍間隙的存在，因此PVS又命名為Virchow-Robin spaces（VRS）[3]。到了20世紀80年代，MRI的普及才使人們能夠直接在活體的大腦基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心區(qū)、中腦和海馬中觀察到伴行穿支血管的PVS。隨著MRI分辨率的提高和雙光子成像技術的發(fā)展，與PVS相關的影像學和生理學研究越來越多，人們對PVS的理解也逐漸加深。

ePVS并非CSVD的特異性神經影像標志物，在排除其他疾病后也不宜單獨作為CSVD的診斷依據，但在CSVD發(fā)病機制尚無確切解釋的當下，研究ePVS對CSVD病程的具體意義有助于臨床醫(yī)生判斷患者CSVD的發(fā)病風險和疾病進程，故本文擬對此問題進行綜述。

1 PVS的形成和表現

1.1 PVS的解剖結構與病理生理機制 PVS是圍繞在腦小血管周圍、充滿液體的正常解剖結構，由軟腦膜的延續(xù)包裹，穿入大腦。老觀點認為PVS與蛛網膜下腔中的腦脊液自由連通，而后來的實驗證明并非如此。皮質小動脈和小靜脈外有一層軟腦膜，PVS在血管壁和軟腦膜之間，與軟腦膜下間隙相通；而基底小動脈外有兩層軟腦膜，PVS存在于兩層軟腦膜之間，與蛛網膜下腔相通[4]。PVS作為引流通道，承擔著腦脊液和腦組織間液的液體交換、清除腦內廢物維持腦的穩(wěn)態(tài)以及免疫調節(jié)等重要作用[5]。

ePVS雖然在健康人的頭顱MRI中也有可能檢出，但其數量明顯與年齡呈正相關[6]。ePVS的形成機制尚不明確，有多種猜想：腦實質萎縮引起的拉空效應，小血管迂回使周圍間隙增大，血管壁通透性改變，炎癥浸潤，腦脊液循環(huán)障礙導致腦組織間液引流不暢，腦組織間液滲透壓降低導致的重吸收障礙，淋巴引流道的阻塞和纖維化等[3-4]。其中一些假設明顯與CSVD的發(fā)病機制有所關聯。

1.2 PVS的影像學表現 PVS在MRI所有序列上的表現與腦脊液相似，在T1WI和FLAIR上顯示為低信號，在T2WI上顯示為高信號，信號均勻，無占位效應，無對比劑增強效應。PVS和穿通血管的行徑方向一致，在與血管相交的層面上呈小圓形或橢圓形，在與血管走向平行的層面上呈線形，邊界光滑清晰[2，7]。按STRIVE標準，PVS直徑一般＜3 mm，＞2 mm被認為是ePVS，但極少情況下PVS可能擴大至10～20 mm。超過3 mm需要與假定血管源性的腔隙灶相鑒別，實際上ePVS和腔隙灶的直徑并非STRIVE給出的標準那樣界限分明，＞3 mm有可能是ePVS，＜3 mm的也有可能是腔隙灶。與腔隙灶不同的是，PVS在T2WI或FLAIR圖像上沒有圍繞間隙的高信號圈，間隙跨越白質高信號區(qū)（white matter hyperintensity，WMH）的情況除外[7]。隨著影像技術不斷發(fā)展，從1.5T、3T到7T MRI，越來越高的分辨率，越薄層的掃描，使PVS的可見性大大提高[8]。

1.3 PVS的量化標準 為了研究PVS的意義，提出合理的量化標準尤為重要。迄今為止，幾乎所有的PVS相關研究都是使用基于MRI的視覺評分，因人工找出并量化全腦的PVS相當耗時，大多數研究選擇在特定腦區(qū)的一個或幾個確定的腦平面上，對PVS進行半定量分級。PVS按伴隨動脈被分為三型：伴隨豆紋動脈深穿支的基底節(jié)型，伴隨髓質動脈進入灰質并延伸入白質的大腦半球型，伴隨大腦后動脈的穿動脈進入中腦的中腦型[4]。基于此分型，一般選取基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心區(qū)、中腦區(qū)等固定區(qū)域或固定腦平面的PVS進行半定量評分。

應用最廣的Potter評分[9]是按照PVS的數量分成0～4級：確定的腦平面上無PVS為0級，1～10個PVS為1級，11～20個PVS為2級，21～40個PVS為3級，＞40個PVS為4級，此分級適用于基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)。中腦區(qū)PVS則只分為2級：0=不可見，1=可見。作為此評分的變體，有的研究還將大腦左右半球分開計數分級。Heier評分[10]則按照PVS的直徑分級：PVS直徑＜2 mm為1級，直徑為2～3 mm為2級，直徑＞3 mm為3級。各向同性3D-MRI的引入使更精確的量化PVS的擴張成為可能，因為它在各方向上的分辨率相同，沿各方向走行的PVS的長、寬、高、體積大小等都能統一計算作為量化依據[11]。

2 ePVS與腦小血管病的關系

2.1 腦小血管病的ePVS特點 CSVD可以分為腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）和非CAA兩類，非CAA又常與高血壓相關，往往被稱為高血壓相關性CSVD[12]。在CAA中，ePVS多見于半卵圓中心區(qū)；而在高血壓相關性CSVD中，基底節(jié)區(qū)能觀察到更多ePVS[13-14]。不少報道稱MRI上可見的PVS與腔隙灶和WMH、腦微出血等CSVD的影像標志物有關[3]。一些橫斷面研究表明ePVS越多，WMH往往更嚴重[15-16]，但2019年Francis等[17]的薈萃分析顯示，ePVS與腔隙灶、腦微出血有關，但與WMH的關系并不顯著。

2.2 ePVS和腦小血管病的關系 ePVS與CSVD的危險因素和臨床結局有密切關系。

CSVD和年齡顯著相關，基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心區(qū)和海馬區(qū)的ePVS數量都隨年齡增加而增加，三個區(qū)域ePVS數量與年齡的關聯性依次降低[17]。ePVS與糖尿病無關，但在高血壓人群中，較之半卵圓中心區(qū)ePVS，基底節(jié)區(qū)ePVS在MRI上數量更多更明顯[17]，兩區(qū)域PVS解剖結構的不同可以解釋這樣的差異。目前的數據不足以對ePVS的可見性和吸煙之間的關系進行薈萃分析，但一項研究的結果表明二者沒有關聯[4，18]。ePVS還被認為與炎癥反應相關，因為組織病理學研究表明PVS是炎癥浸潤的位置[4]。在多發(fā)性硬化病這樣的炎癥性疾病中，硬化灶斑塊邊緣能觀察到ePVS[19-20]。在一例報道中，當炎癥消失，ePVS也隨之消失[20]。血漿中炎癥標志物的水平與可見的基底節(jié)區(qū)PVS呈正相關，但與WMH不直接相關，這說明ePVS與炎癥的關系比WMH與炎癥的關系更為緊密[21]。

有研究顯示，腔隙性卒中患者的基底節(jié)區(qū)ePVS數量比非腔隙性卒中患者多[22]。在缺血性卒中患者中，基底節(jié)區(qū)ePVS較多的人，復發(fā)性缺血性卒中的發(fā)病風險更高[23]。半卵圓中心區(qū)PVS的可見性增高與復發(fā)性腦出血有關[24]。目前ePVS與認知功能下降關系的研究結論互相矛盾[17]，可能與不同的人群選取有關。2018年的一項薈萃分析顯示，在非癡呆的老年人群中，ePVS與認知水平無關，調整年齡、性別、教育程度、心血管危險因素后，結論不變[25]。

3 總結與展望

MRI上可見的PVS可以作為評價CSVD風險的指標之一，但目前PVS的發(fā)生發(fā)展機制和它在疾病過程中的作用尚未明確。目前認為PVS與年齡、高血壓、其他CSVD影像學標志物、認知功能損害、全身性炎癥有關。PVS與CSVD風險因素和CSVD臨床結局的因果關系尚無定論，由于缺少針對不同人群的研究，缺少長期的尤其是中青年的隊列研究，且各研究使用的PVS量化標準不統一，使薈萃分析的難度加大，有時甚至得到互相沖突的結論。

影像學技術的進步將提供更精確也更簡單的PVS量化方法，并從人工視覺評分轉向計算機自動化定量評定。為了解決大PVS和小腔隙灶的鑒別問題，可能需要從病因學上找到更本質的區(qū)別，以重新定義。在年輕人群中的PVS研究可以幫助人們了解PVS在不同年齡的正常數量、直徑、體積等數據。在不同卒中亞型、不同認知水平的患者之間，不同腦區(qū)的PVS體積大小和進展速率的比較是很有意義的研究方向。長期的隊列研究能確定早期出現的PVS與未來疾病尤其是腦血管疾病發(fā)生風險的相關性。

從臨床醫(yī)學角度，我們需要進一步了解PVS對于CSVD的臨床意義：PVS如何擴大，擴大在CSVD的哪個階段發(fā)生并產生何種后果，MRI上可見的PVS在多大程度上提示CSVD的風險，臨床醫(yī)生需要從哪些方面對患者進行干預，從而延緩CSVD的發(fā)生和發(fā)展。

【點睛】本綜述闡述了血管周圍間隙在腦小血管病的研究進展和未來可行的研究方向。