陸佩文，徐群，3

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指腦的穿支動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈的各種病變所導(dǎo)致的臨床、影像及病理生理改變的一組綜合征[1]。CSVD臨床癥狀各異，導(dǎo)致約25%的缺血性卒中和大多數(shù)出血性卒中[2]，是血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）最常見(jiàn)的病因[3]，其中癡呆高達(dá)45%[4]，僅次于阿爾茨海默病（Alzheirmer’s disease，AD）[5]。CSVD認(rèn)知障礙起病隱匿，漸進(jìn)發(fā)展，預(yù)后不良，目前仍缺乏成熟的、有針對(duì)性的治療策略，所以早期識(shí)別干預(yù)尤為重要[1-2]。

CSVD認(rèn)知障礙需臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估以及影像學(xué)檢查三者結(jié)合進(jìn)行診斷[6]，其臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，神經(jīng)心理評(píng)估需覆蓋全認(rèn)知域，耗時(shí)長(zhǎng)，易受被試和評(píng)估者主觀影響。因此，尋找敏感性高、與認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的影像客觀標(biāo)志物成為識(shí)別和研究CSVD的重要手段。近年來(lái)，神經(jīng)影像標(biāo)志物在CSVD研究中取得了較大進(jìn)展，包括結(jié)構(gòu)、功能以及兩者結(jié)合的影像標(biāo)志物，在CSVD認(rèn)知障礙的早期診斷、疾病分層和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸上提供了一定的幫助，但均是基于群體水平層面，對(duì)于個(gè)體水平的疾病評(píng)估仍主要依靠人為判斷。隨著人工智能技術(shù)的進(jìn)步，基于神經(jīng)影像的機(jī)器學(xué)習(xí)在CSVD認(rèn)知障礙臨床研究中應(yīng)運(yùn)而生。本文擬對(duì)該領(lǐng)域相關(guān)進(jìn)展作一綜述。

1 腦小血管病的神經(jīng)影像研究現(xiàn)狀

過(guò)去的幾十年里，依托以MRI為主的腦影像檢查，人們發(fā)現(xiàn)CSVD具有廣泛多樣的腦部結(jié)構(gòu)性損害（以腔隙性腦梗死和白質(zhì)病變?yōu)榇恚狈y(tǒng)一的判斷和量化標(biāo)準(zhǔn)，直至2013年，國(guó)際神經(jīng)影像學(xué)血管性改變標(biāo)準(zhǔn)（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）提出6種CSVD直接相關(guān)的影像標(biāo)志物，分別為新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、血管源性腔隙、血管源性白質(zhì)高信號(hào)、擴(kuò)大的血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮[7]。這些標(biāo)志物從不同層面反映了CSVD的局部腦損傷，然而它們之間的關(guān)系及其在CSVD多種結(jié)局和病程中的貢獻(xiàn)并不明確。此外，對(duì)于這些結(jié)構(gòu)標(biāo)志物的評(píng)定主要依靠人為視覺(jué)分級(jí)評(píng)定[7]，一定程度上忽略或犧牲了病變部位、病變定量以及權(quán)重等可能對(duì)疾病有重要意義的信息，且工作既耗時(shí)，又存在不同評(píng)定員之間缺乏一致性的問(wèn)題。

彌散張量成像（diffusiontensor imaging，DTI）和靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）廣泛應(yīng)用于CSVD研究，主要聚焦于認(rèn)知障礙的早期識(shí)別和發(fā)生發(fā)展，二者可分別從結(jié)構(gòu)和功能角度對(duì)CSVD大腦連接模式的轉(zhuǎn)變進(jìn)行闡述。研究顯示，CSVD患者DTI各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）下降，平均彌散率（mean diffusivity，MD）升高[8]，這些改變與認(rèn)知障礙[9]、步態(tài)異常[10]、情緒障礙[11]等臨床結(jié)局相關(guān)?；趓s-fMRI的研究則發(fā)現(xiàn)CSVD患者存在前額葉、皮質(zhì)下區(qū)、扣帶回和海馬的功能活動(dòng)異常[12-14]。隨著影像分析技術(shù)的進(jìn)展，兩者進(jìn)一步為CSVD的機(jī)制研究提供了重要的技術(shù)支撐。2016年，Wardlaw提出CSVD是全腦疾病這一概念[15]，腦網(wǎng)絡(luò)分析成為研究熱點(diǎn)，基于DTI和rs-fMRI參數(shù)可分別構(gòu)建結(jié)構(gòu)、功能腦網(wǎng)絡(luò)。Lawrence等[16]發(fā)現(xiàn)CSVD患者結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)密度降低，連接強(qiáng)度減弱，全腦和局部網(wǎng)絡(luò)效率減低，并且網(wǎng)絡(luò)的破壞程度與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。近期有研究將基于傳統(tǒng)影像標(biāo)志物的腦小血管負(fù)荷評(píng)分和結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)與認(rèn)知的相關(guān)性更強(qiáng)，提出結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)是更接近認(rèn)知障礙的下游指標(biāo)[17]。Tuladhar等[18]對(duì)436例CSVD患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪，32例進(jìn)展為癡呆的患者在基線時(shí)就存在結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的異常，提示腦網(wǎng)絡(luò)參數(shù)可對(duì)CSVD的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行預(yù)測(cè)。功能腦網(wǎng)絡(luò)研究則發(fā)現(xiàn)CSVD患者功能連接的異常主要涉及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network，DAN）和額頂控制網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal control network，F(xiàn)PCN），這些網(wǎng)絡(luò)主要與注意和執(zhí)行功能密切相關(guān)[19]。還有研究者將兩者結(jié)合和對(duì)比，探索CSVD患者腦功能與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系[12，20-21]。

CSVD的多模態(tài)影像研究從結(jié)構(gòu)影像標(biāo)志物，到基于DTI和rs-fMRI的參數(shù)分析，再到構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，使得人們對(duì)CSVD的認(rèn)識(shí)逐漸從局部走向整體。然而既往研究均停留在組水平層面，缺乏個(gè)體化評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)。

2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的神經(jīng)影像學(xué)

機(jī)器學(xué)習(xí)是由人工智能和統(tǒng)計(jì)學(xué)衍生出的可有效處理高維數(shù)據(jù)的分析方法，其在神經(jīng)影像中的發(fā)展和應(yīng)用可支持一系列個(gè)體水平的臨床任務(wù)，如自動(dòng)病變檢測(cè)和分割、疾病分類、風(fēng)險(xiǎn)分層、結(jié)局預(yù)測(cè)等[22]。

機(jī)器學(xué)習(xí)在神經(jīng)影像學(xué)方面已經(jīng)發(fā)展出一些相對(duì)完善的算法，主要包括分類和回歸兩大類。分類的方法可根據(jù)疾病分型、嚴(yán)重程度、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等將數(shù)據(jù)分為若干組，并以此為標(biāo)簽選擇合適的算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，完成相應(yīng)的臨床任務(wù)，如根據(jù)rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)卒中后語(yǔ)言結(jié)局[23]、診斷癡呆綜合征[24]、預(yù)測(cè)腫瘤分級(jí)[25]等?；貧w的方法則可根據(jù)數(shù)據(jù)集的特征預(yù)測(cè)一個(gè)連續(xù)變量，比如從MRI數(shù)據(jù)中預(yù)測(cè)年齡[26]、認(rèn)知測(cè)驗(yàn)得分[27]等。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的神經(jīng)影像學(xué)，其核心內(nèi)容是模式識(shí)別法，主要流程包括特征提取和選擇、模型構(gòu)建、泛化能力測(cè)試等，其整體過(guò)程如下：①獲取患者的腦圖像，并對(duì)圖像進(jìn)行一系列預(yù)處理如圖像質(zhì)量檢查、配準(zhǔn)、分割等，進(jìn)行腦區(qū)劃分和腦結(jié)構(gòu)、功能連接的構(gòu)建；②采用文獻(xiàn)等先驗(yàn)知識(shí)或組間比較等方法，提取一些有用的初級(jí)特征（以上步驟均基于神經(jīng)影像標(biāo)志物的前期研究成果）；③利用降維技術(shù)對(duì)輸入的樣本（訓(xùn)練集）進(jìn)行特征選擇與特征提??；④選取機(jī)器學(xué)習(xí)算法，在輸入特征和預(yù)測(cè)目標(biāo)之間構(gòu)建模型以完成不同的研究任務(wù)；⑤選擇合適的算法在測(cè)試集中對(duì)模型的泛化能力進(jìn)行驗(yàn)證。

3 神經(jīng)影像機(jī)器學(xué)習(xí)在腦小血管病中的應(yīng)用

神經(jīng)影像機(jī)器學(xué)習(xí)近5年才應(yīng)用于CSVD領(lǐng)域中，神經(jīng)影像標(biāo)志物的前期研究為機(jī)器學(xué)習(xí)提供了CSVD的影像基礎(chǔ)，可作為輸入的初級(jí)特征；而機(jī)器學(xué)習(xí)又可進(jìn)一步幫助篩選出在個(gè)體水平有預(yù)測(cè)或鑒別意義的CSVD影像標(biāo)志物。二者結(jié)合，相輔相成。但因機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)計(jì)算機(jī)語(yǔ)言與算法的要求較高，同時(shí)又要求研究者對(duì)CSVD的臨床發(fā)展模式有較全面的了解，目前已有的研究并不多。神經(jīng)影像機(jī)器學(xué)習(xí)在CSVD的應(yīng)用主要包括輔助診斷和疾病預(yù)測(cè)方面。在輔助診斷中，其主要用于個(gè)體水平的病灶識(shí)別和分割、單個(gè)核心影像標(biāo)志物的定量分析以及標(biāo)志物之間的關(guān)系探索等；在疾病預(yù)測(cè)中，機(jī)器學(xué)習(xí)可在個(gè)體水平檢測(cè)CSVD神經(jīng)影像標(biāo)志物的研究成果對(duì)疾病預(yù)測(cè)的效果，也可幫助發(fā)掘新的對(duì)預(yù)測(cè)疾病的臨床癥狀或結(jié)局有較高準(zhǔn)確率的神經(jīng)影像標(biāo)志物。

在輔助診斷方面，Hsieh等[28]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度學(xué)習(xí)的方法建立了一個(gè)基于MRI圖像小血管病變的計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要用于發(fā)現(xiàn)腦部MRI圖像中是否存在腦小血管病變，并將發(fā)現(xiàn)的結(jié)果輸出到標(biāo)記圖像中以幫助醫(yī)生做出診斷或提供準(zhǔn)確的病變位置。為提高單個(gè)核心影像標(biāo)志物的識(shí)別和量化效率，許多研究致力于開(kāi)發(fā)具有良好的重復(fù)性和定量分析能力的機(jī)器學(xué)習(xí)策略。比如針對(duì)擴(kuò)大的血管周圍間隙[29-30]、微出血[31-32]、白質(zhì)高信號(hào)[33-34]、腔隙性梗死[35-36]等傳統(tǒng)影像標(biāo)志物的自動(dòng)檢測(cè)和分割的工具逐漸在機(jī)器學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上誕生。在對(duì)CSVD傳統(tǒng)影像標(biāo)志物進(jìn)行自動(dòng)量化的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步利用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)這些標(biāo)志物之間的關(guān)系進(jìn)行探索，有助于CSVD的機(jī)制研究。Lambert等[37]利用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)白質(zhì)高信號(hào)和腦萎縮之間的關(guān)系進(jìn)行探索，證明了用白質(zhì)高信號(hào)體積確定的CSVD嚴(yán)重程度與局部皮質(zhì)變薄有關(guān)，并成功從灰質(zhì)體積特征中預(yù)測(cè)CSVD嚴(yán)重程度（白質(zhì)高信號(hào)體積），表明白質(zhì)和灰質(zhì)損傷之間存在關(guān)聯(lián)，可能有一個(gè)與CSVD嚴(yán)重程度相關(guān)的萎縮表型模式。此研究證實(shí)了機(jī)器學(xué)習(xí)在核心影像標(biāo)志物關(guān)系研究中的價(jià)值，同時(shí)也為明確不同標(biāo)志物在CSVD不同結(jié)局和病程中的貢獻(xiàn)提供了新的研究視角。

在疾病預(yù)測(cè)方面，研究者們綜合應(yīng)用多種神經(jīng)影像指標(biāo)，創(chuàng)造性地采取不同的機(jī)器學(xué)習(xí)策略對(duì)CSVD的臨床癥狀和結(jié)局進(jìn)行了預(yù)測(cè)，有助于CSVD的機(jī)制探索、早期識(shí)別和隨訪。Ciulli等[38]以平均MD值為特征，CSVD輕度認(rèn)知障礙患者的連線測(cè)試表現(xiàn)為標(biāo)簽，采用線性支持向量機(jī)和留一交叉驗(yàn)證相結(jié)合的機(jī)器學(xué)習(xí)策略對(duì)其執(zhí)行功能進(jìn)行預(yù)測(cè)，敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均達(dá)到了較高的水平；Chen等[39]將在纖維束水平和體素水平存在組間差異的DTI指標(biāo)作為特征，運(yùn)用隨機(jī)森林的分類器，從白質(zhì)高信號(hào)人群中識(shí)別輕度認(rèn)知障礙患者的準(zhǔn)確率達(dá)80.5%，并發(fā)現(xiàn)右額枕下束和右下縱束對(duì)分類的貢獻(xiàn)最大，用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法發(fā)現(xiàn)了可以預(yù)測(cè)白質(zhì)高信號(hào)相關(guān)認(rèn)知障礙的神經(jīng)影像標(biāo)志物。此外，Pantoni等[40]將傳統(tǒng)的影像標(biāo)志物與正在探索的灰白質(zhì)的分形維數(shù)（fractal dimension，F(xiàn)D）作為輸入特征，分別對(duì)不同的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)評(píng)分進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)在有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)模型中，白質(zhì)的FD值是最常用的特征，F(xiàn)D可能是預(yù)測(cè)CSVD認(rèn)知功能下降的重要標(biāo)志，可對(duì)傳統(tǒng)的影像標(biāo)志物進(jìn)行補(bǔ)充。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，機(jī)器學(xué)習(xí)與神經(jīng)影像相結(jié)合的方法，在CSVD輔助診斷、自動(dòng)化影像負(fù)荷評(píng)定、臨床癥狀和結(jié)局預(yù)測(cè)、疾病機(jī)制探索等方面展現(xiàn)了良好的性能，較好地實(shí)現(xiàn)了從群體水平到個(gè)體水平的研究跨越。未來(lái)或可開(kāi)展包括利用fMRI功能腦影像等在內(nèi)的多模態(tài)磁共振研究和縱向隨訪，進(jìn)一步探索CSVD的發(fā)生發(fā)展模式。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)的效果和性能與數(shù)據(jù)集的大小密切相關(guān)，隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，機(jī)器學(xué)習(xí)在腦疾病相關(guān)神經(jīng)影像研究中的應(yīng)用必將得到更廣闊的發(fā)展。

【點(diǎn)睛】機(jī)器學(xué)習(xí)與神經(jīng)影像相結(jié)合的方法，在CSVD輔助診斷、自動(dòng)化影像負(fù)荷評(píng)定、臨床癥狀和結(jié)局預(yù)測(cè)、疾病機(jī)制探索等方面均展現(xiàn)了良好的性能。