夏晶，盛碧，吳莉，陳永剛，吳金虎

(武漢市第三醫(yī)院藥學部，武漢 430060)

自2020年1月25日開始，武漢市第三醫(yī)院成為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)定點醫(yī)院，在收治患者過程中根據(jù)試行診療方案和早期定點醫(yī)院救治經(jīng)驗，不斷調(diào)整治療方案，通過查閱同期住院的1326份COVID-19患者病歷資料發(fā)現(xiàn)有84例患者在住院期間出現(xiàn)肝功能異常，入院時肝功能無異常，既往史無特殊，排除6例可能由疾病進展導致的肝功能不全，余78例考慮藥物引起的肝功能異常。本文通過分析患者的一般情況、臨床特征和用藥規(guī)律，以了解臨床用藥和患者出現(xiàn)肝功能異常的相關性，為臨床合理用藥及優(yōu)化治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于武漢市第三醫(yī)院的東華標準版數(shù)字化醫(yī)院信息管理系統(tǒng)2020年1月15日至3月10日所有確診為COVID-19的住院患者，共收集1326例，其中住院期間出現(xiàn)肝功能異常的COVID-19患者78例，收集患者的一般情況，臨床特征，檢驗數(shù)據(jù)及入院到出現(xiàn)肝功能異常期間使用的藥物情況。

1.2納入和排除標準 納入標準：⑴西醫(yī)第一診斷為COVID-19的住院患者，參考COVID-19診療方案(試行第七版)：①發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀；②具有COVID-19影像學特征；③發(fā)病早期白細胞總數(shù)正?；蚪档?，淋巴細胞計數(shù)正常或減少。符合以上2條同時具備病原學或血清學證據(jù)之一：①實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性；②血清新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體陽性。⑵患者入院時肝功能正常，住院期間出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為轉氨酶升高，肝功能指標異常標準：ALT>40 U·L-1，AST>45 U·L-1，TBil>21 μmol·L-1，AKP>128 U·L-1，r-GT>45 U·L-1LDH>240 U·L-1符合以上任意一項即為肝功能異常[1]。

1.3數(shù)據(jù)規(guī)范 用藥情況統(tǒng)計：患者入院到出現(xiàn)肝功能異常期間有時間相關性的可能引起肝功能異常的所有治療藥物，包括說明書及文獻報道的能引起肝功能異常的所有治療藥品。統(tǒng)一按通用名稱統(tǒng)計藥品，將相同通用名稱的不同廠家、不同劑型藥品合并。

1.4統(tǒng)計學方法 本研究采用SPSS 20版軟件和Excel 2007對患者基本情況、臨床特征進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗；采用SPSS Clementine 12.0 的 Apriori模型進行用藥的關聯(lián)性分析并網(wǎng)絡圖形化[2]。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1患者基本情況 78例患者住院期間出現(xiàn)藥源性肝損傷，其中男：女為2.25：1，年齡21～91歲，平均年齡(59.77±13.96)歲；31%患者有慢性病史；平均住院時間(19.6±9.38)d，住院時間大于14 d占70.5%；入院時白細胞計數(shù)正常占87.2%，50%患者淋巴細胞百分比偏低，確診患者以普通型為主，占75.6%，患者入院時，實驗室檢測生化指標，肝功能無異常，住院期間均出現(xiàn)肝功能異常，主要是轉氨酶升高，無明顯癥狀，轉氨酶升高2倍以上的占74.4%，見表1。

2.2導致肝功能異常的高危因素分析 同期收治共1326例新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染確診患者，不同住院天數(shù)、不同的聯(lián)合用藥情況下藥源性肝損傷的COVID-19感染住院患者的藥源性肝損傷發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，聯(lián)用3種及以上可疑藥物、住院時間大于28 d的患者藥源性肝損傷發(fā)生率明顯升高，而不同年齡、不同性別的患者肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3肝功能異?；颊咚幤肥褂妙l率分析 篩查患者從入院到出現(xiàn)肝功能異常期間的主要治療用藥，奧司他韋[3]、阿比多爾[4]、莫西沙星[5]、頭孢哌酮/舒巴坦[6]、更昔洛韋[7]、甲潑尼龍[8]、阿奇霉素[9]、頭孢曲松/他唑巴坦[10]、亞胺培南/西司他丁[11]等均有引起轉氨酶升高的報道，連花清瘟[12]以胃腸道不良反應為主，未見轉氨酶升高報道，以上藥物與患者肝功能異常有時間相關性，且存在多藥聯(lián)合應用情況。見表3。

2.4導致肝功能異常用藥關聯(lián)性分析 對78例合并藥源性肝損傷的SARS-CoV-2感染患者的用藥關聯(lián)性分析，疑似藥物多有兩種及兩種以上的聯(lián)用，最常見的聯(lián)用是莫西沙星+頭孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星+阿比多爾和莫西沙星+甲潑尼龍，3種及以上藥物聯(lián)用時，最常見的是頭孢哌酮/舒巴坦+更昔洛韋+莫西沙星、更昔洛韋+頭孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星和莫西沙星+甲潑尼龍+更昔洛韋，見表4，5。

表1 78例患者基本信息和臨床特征統(tǒng)計

2.5導致肝功能異常用藥關聯(lián)性網(wǎng)絡圖 為可能導致患者肝功能異常的藥物繪制關聯(lián)網(wǎng)絡圖，圖中連接線越粗表示關聯(lián)越密切，即聯(lián)用的可能性越大(圖1)。由此得出，莫西沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、阿比多爾、更昔洛韋導致患者肝功能異常的可能性較大，藥品聯(lián)用可能導致不良反應發(fā)生率增加。

表2 導致藥源性肝損傷的高危因素分析

表4 2種可疑藥物關聯(lián)性分析

表5 3種及以上可疑藥物關聯(lián)性分析

圖1 致肝功能異常疑似藥品關聯(lián)網(wǎng)絡圖

3 討論

3.1患者一般情況和臨床特征分析 本研究共納入患者78例，與研究報道[13]不同，男性比例顯著高于女性，中老年人居多；31%患者有慢性病史；平均住院時間(19.6±9.38) d，疾病嚴重程度分型以普通型為主，78例患者入院時查生化肝功能無異常，住院期間均出現(xiàn)肝功能異常，平均在住院第(8.7±5.6)天出現(xiàn)肝功能異常，主要是轉氨酶升高，患者無明顯不適，多數(shù)患者轉氨酶升高兩倍以上，除1例患者肝功能異常后停用甲潑尼龍以外均未因不良反應停藥，大部分患者加用甘草酸二銨護肝治療，56.4%的患者出院時肝功能未恢復正常或未復查。

3.2導致患者肝功能異常的用藥關聯(lián)性分析 本研究結果顯示，住院時間長(>28 d)，聯(lián)用3種以上可疑藥物，藥源性肝損傷發(fā)生率明顯升高，說明住院時間長、聯(lián)用藥物多是導致藥源性肝損傷的危險因素。通過查閱病例，我院在SARS-CoV-2感染患者的治療用藥有一定的規(guī)律，莫西沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、連花清瘟、阿比多爾、甲潑尼龍、更昔洛韋、奧司他韋等應用較多，由于目前沒有確認有效的針對SARS-CoV-2的抗病毒藥物，故我院治療方案主要結合前期同仁的治療經(jīng)驗和外地援助醫(yī)療隊的救治經(jīng)驗，以上藥物在肝損傷發(fā)生率方面不盡相同，莫西沙星的肝毒性與其代謝產(chǎn)物有關[14]，其發(fā)生率不同報道差異較大，在0.26%[15]～3.88%[16]；頭孢哌酮/舒巴坦引起的肝損傷程度較輕且可逆，發(fā)生率約1.51%[5]；阿比多爾可導致血清轉氨酶升高，其應用于SARS-CoV-2感染患者的安全性和有效性需進一步臨床研究證據(jù)支持；國內(nèi)甲潑尼龍致肝損傷的報道較少，D'ARNOIO等[17]研究報道，甲潑尼龍引起肝毒性罕見，發(fā)生機制尚未闡明；更昔洛韋在兒科應用較多，肝功能異常發(fā)生率約2.1%[18]。我院同期收治SARS-CoV-2感染住院患者共1326例，肝功能異常發(fā)生率約5.88%，顯著高于文獻報道中上述藥物引起肝損傷的發(fā)生率，多藥聯(lián)用很可能導致不良反應的發(fā)生率上升。值得注意的是，除連花清瘟、阿比多爾和甲潑尼龍，其他藥物未獲得新冠試行診療方案的推薦，特別是莫西沙星和頭孢哌酮/舒巴坦在我院SARS-CoV-2感染患者的使用比例非常高，新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)明確指出，應避免盲目或不恰當?shù)厥褂每咕幬铮貏e是聯(lián)用廣譜抗菌藥物。78例患者中78.2%患者入院時白細胞計數(shù)正常，重癥患者比例低，莫西沙星(80.8%)和頭孢哌酮/舒巴坦(47.4%)的大量使用存在過度治療可能，根據(jù)表3，莫西沙星和頭孢哌酮/舒巴坦也是最常見的聯(lián)用，這樣的聯(lián)用是否使患者獲益尚待進一步論證，但是不合理的聯(lián)用增加患者不良反應發(fā)生率，導致新的治療事件，延長住院時間，應避免無指征的聯(lián)合應用廣譜抗菌藥物。

對我院SARS-CoV-2感染住院患者的用藥進行分析，由于樣本量有限，存在一定的局限性，不同醫(yī)療機構間診療方案存在差異，不能代表所有新冠患者發(fā)生藥源性肝損傷的情況，本文是對SARS-CoV-2感染患者的用藥和藥品聯(lián)用可導致肝損傷的現(xiàn)狀進行分析，旨在對于SARS-CoV-2患者的藥品聯(lián)用，特別是廣譜抗菌藥物的聯(lián)用安全性應引起重視。