朱文敏,魏小龍,陳瑛瑛

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一種十分常見，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量的慢性病。吸入療法被世界衛(wèi)生組織和歐美國(guó)家推薦為COPD穩(wěn)定期患者的首選療法,且吸入裝置使用方便,適用于需長(zhǎng)期治療的患者[1]。然而，穩(wěn)定期患者的“咳痰喘”癥狀往往不及急性加重期嚴(yán)重，因而吸入裝置使用依從性較急性加重期患者低，超過50%的COPD穩(wěn)定期患者由于吸入裝置的不正確使用，不能或很少?gòu)奈胫委熤蝎@益[2-3]。目前對(duì)COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置正確使用依從性相關(guān)的研究局限于影響因素的探討，其影響因素包括年齡、文化程度、醫(yī)療付費(fèi)方式等人口學(xué)特征相關(guān)因素，也包括疾病和治療相關(guān)因素，如病程、急性加重次數(shù)、住院史等[4-5]，但尚無與之相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型的研究。列線圖是基于回歸模型對(duì)個(gè)體結(jié)局發(fā)生概率的直觀呈現(xiàn)，在臨床上應(yīng)用廣泛[6]。本研究旨在建立和驗(yàn)證COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為吸入裝置使用不依從高危患者的識(shí)別提供評(píng)估工具。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 采用方便取樣的方法選取2019年7～10月于武漢大學(xué)中南醫(yī)院就診的COPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；處于COPD穩(wěn)定期，病情穩(wěn)定1周以上;需要使用吸入裝置；溝通交流無障礙; 知情同意且自愿接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他呼吸系統(tǒng)疾病，如間質(zhì)性肺疾病、肺栓塞、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張或支氣管哮喘等;合并肝腎疾病、心腦血管疾病、自身免疫性疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;近期手術(shù)史、外傷史或嚴(yán)重感染;過敏性體質(zhì)或既往有多種藥物過敏;妊娠期或哺乳期。

1.2方法

1.2.1依從性評(píng)估方法 采用相關(guān)指南給出的吸入給藥裝置使用依從性評(píng)分表[8]對(duì)患者的依從性進(jìn)行評(píng)分，該評(píng)分表從3個(gè)方面評(píng)價(jià)應(yīng)使用吸入藥物患者的依從性，包括是否遵醫(yī)囑使用吸入裝置、是否堅(jiān)持使用吸入裝置和吸入裝置使用技術(shù)評(píng)價(jià)?？偡?～10分，7分以上為依從性好，7分以下為依從性差。本研究的不依從指患者得分7分以下。

1.2.2資料收集方法 通過提取患者病歷信息收集人口學(xué)資料、疾病和治療相關(guān)資料，其中，人口學(xué)資料包括性別、年齡、文化程度、吸煙情況和付費(fèi)方式；疾病和治療相關(guān)資料包括病程、急性加重次數(shù)、住院史(近1年因COPD住院)；同時(shí)，以改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸困難指數(shù)量表分級(jí)(modified Medical Research Council Scale，mMRC)[9]和COPD自我評(píng)估測(cè)試總分(COPD Assessment Test，CAT)[10]為工具，研究者一對(duì)一訪問評(píng)估患者的mMRC分級(jí)和CAT評(píng)分。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R3.6.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分類變量采用頻率和百分比表示。應(yīng)用廣義線性模型(glmnet)進(jìn)行Lasso回歸分析篩選預(yù)測(cè)因子，使用交叉驗(yàn)證法計(jì)算lambda(λ)值，以誤差最小的λ值為標(biāo)準(zhǔn)，所對(duì)應(yīng)的因素即為篩選出來的預(yù)測(cè)因子。應(yīng)用二分類Logistic 回歸對(duì)篩選出來的預(yù)測(cè)因子進(jìn)行分析，社會(huì)人口學(xué)變量假設(shè)檢驗(yàn)的顯著性水平設(shè)定在雙側(cè)α=0.05，P<0.05的社會(huì)人口學(xué)變量納入預(yù)測(cè)模型，而Lasso回歸篩選出的與疾病和治療特征相關(guān)的所有潛在預(yù)測(cè)因子均納入預(yù)測(cè)模型[11]。根據(jù)回歸系數(shù)構(gòu)建COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并以列線圖的形式呈現(xiàn)。使用Harrell′s C-index定量化列線圖的預(yù)測(cè)能力。C-index能顯示預(yù)測(cè)結(jié)果與觀察到的實(shí)際結(jié)果相一致的概率，C-index值的范圍為0.5～1.0，≤0.7表示該模型準(zhǔn)確性低，>0.7表示準(zhǔn)確性高[12]。采用bootstrap自抽樣法(自抽樣次數(shù)為1 000)來獲得校正的C-index，避免潛在過擬合的出現(xiàn)。列線圖的校準(zhǔn)曲線用于對(duì)比實(shí)際觀察到的不依從性與列線圖預(yù)測(cè)的不依從性之間的符合率，校準(zhǔn)曲線靠近45°對(duì)角參考線時(shí)，提示預(yù)測(cè)一致性較好。通過ROC曲線下面積(Area Under Curve, AUC)對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能。計(jì)算每個(gè)閾值概率下的凈獲益并構(gòu)建決策曲線，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般資料 本研究共納入215例COPD患者，吸入給藥裝置使用依從98例(45.6%)，不依從117例(54.4%)。不同資料COPD患者依從和不依從分布情況見表1。

表1 不同資料COPD患者依從和不依從分布情況 例(%)

2.2預(yù)測(cè)因子的篩選 Lasso Logistic回歸分析及交叉驗(yàn)證得出如圖1-A中的兩條虛線之間的值閾為λ值正負(fù)標(biāo)準(zhǔn)差的范圍，在此范圍內(nèi)，模型預(yù)測(cè)偏差變動(dòng)幅度會(huì)相對(duì)較小。選擇誤差最小時(shí)的λ值(左側(cè)虛線)所對(duì)應(yīng)的影響因素?cái)?shù)目為7個(gè),圖1-B表示剔除了系數(shù)為0的1個(gè)因素后，各影響因素的系數(shù)絕對(duì)值隨著λ值的變大而壓縮，因此，10個(gè)人口學(xué)資料、疾病和治療相關(guān)特征減少為6個(gè)潛在預(yù)測(cè)因子，分別為性別、文化程度、病程、急性加重次數(shù)、住院史和mMRC分級(jí)，且在Lasso回歸模型中具有非零系數(shù)。

圖1 Lasso邏輯回歸模型實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)變量選擇圖

2.3風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立 將Lasso回歸分析篩選出的6個(gè)預(yù)測(cè)因子納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果見表2。人口學(xué)特征中的性別和文化程度均P<0.05，因此納入模型的預(yù)測(cè)因子；4個(gè)疾病和治療相關(guān)特征(病程、急性加重次數(shù)、住院史和mMRC分級(jí))均納入預(yù)測(cè)模型。根據(jù)模型建立COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖(見圖2)。在列線圖的相應(yīng)軸上識(shí)別需使用吸入裝置的COPD穩(wěn)定期患者各變量對(duì)應(yīng)點(diǎn)，各變量點(diǎn)對(duì)應(yīng)的水平軸所表示的點(diǎn)即為對(duì)應(yīng)得分。分?jǐn)?shù)軸上，線的交點(diǎn)即是變量的分?jǐn)?shù)，總分是每個(gè)分?jǐn)?shù)的總和。輸入患者相應(yīng)資料后，可根據(jù)總分所對(duì)應(yīng)的點(diǎn)找到對(duì)應(yīng)的不依從風(fēng)險(xiǎn)概率。如1例女性患者、文化程度為中學(xué)、病程≥10年、急性加重次數(shù)<2次/年、近1年因COPD入院1次、mMRC分級(jí)為0級(jí)，該患者在列線圖對(duì)應(yīng)的得分分別為0分、5分、0分、15分、35分和85分，總分為140分，對(duì)應(yīng)的不依從風(fēng)險(xiǎn)概率為0.75。

圖2 COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

表2 預(yù)測(cè)COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4模型的驗(yàn)證與評(píng)價(jià) 該預(yù)測(cè)模型的C-index為0.842(95%CI：0.791～0.893)，列線圖預(yù)測(cè)精度良好。用于預(yù)測(cè)COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)列線圖的校準(zhǔn)曲線靠近理想的45°虛線，表示預(yù)測(cè)值和實(shí)際觀測(cè)值之間具有良好的一致性，見圖3。通過AUC對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證后(圖4)，得到AUC=0.824，該模型具有較高的預(yù)測(cè)效能。

圖3 列線圖校正曲線

圖4 預(yù)測(cè)COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

2.5風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用 通過集中驗(yàn)證所有閾值概率下的凈收益，對(duì)列線圖進(jìn)行決策曲線分析以評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值。決策曲線如圖5所示，圖中3條線分別代表：對(duì)所有患者均不進(jìn)行干預(yù)(用None表示，為水平直線線段)、對(duì)所有患者均進(jìn)行干預(yù)(用All表示，為灰色曲線)和采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型進(jìn)行決策(用Nonadherence prediction nomogram表示，為藍(lán)色曲線)。橫坐標(biāo)和縱坐標(biāo)的共同0點(diǎn)為None的左側(cè)頂點(diǎn)，縱坐標(biāo)取值為0、橫坐標(biāo)取值為1的點(diǎn)為None的右側(cè)頂點(diǎn)。相對(duì)于對(duì)所有患者均進(jìn)行干預(yù)或者均不進(jìn)行干預(yù), 閾值概率超過21%時(shí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的凈獲益更高,因此,可以認(rèn)為利用該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)處于COPD穩(wěn)定期且存在吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)行干預(yù)具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

圖5 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的決策曲線分析圖

3 討論

3.1COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究意義 由于肺部毛細(xì)血管密度大，肺泡壁與毛細(xì)血管連接緊密，應(yīng)用吸入療法治療呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)，藥物吸收快，起效迅速，因此能最大程度地發(fā)揮療效[13]，故其在治療COPD中占有重要地位。雖然吸入療法具有較好的療效，但COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用依從性不佳，而依從性好壞會(huì)影響病情的有效控制和后續(xù)的治療和護(hù)理計(jì)劃[4，14-15]。目前COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用依從性相關(guān)的研究局限于影響因素的探討，這對(duì)于COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別和預(yù)防仍然不足。本研究以列線圖的形式構(gòu)建COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，相比于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型復(fù)雜的公式，列線圖優(yōu)勢(shì)在于可通過直觀圖形的形式提供更好的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在臨床實(shí)踐中有確切的價(jià)值[6]。本預(yù)測(cè)模型有助于醫(yī)務(wù)人員關(guān)注COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從的潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)現(xiàn)存的危險(xiǎn)因素采取相應(yīng)的干預(yù)措施，降低COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從的發(fā)生率，減輕醫(yī)務(wù)人員工作負(fù)荷，增強(qiáng)對(duì)患者病情的有效控制。

3.2COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 本研究采用Lasso回歸作為預(yù)測(cè)因子選擇方法，通過將不顯著系數(shù)縮減為0的方式，保留顯著變量，極大地削弱多重共線性的影響，因而Lasso回歸很好地克服了傳統(tǒng)方法在變量選擇上的不足，具有預(yù)測(cè)能力強(qiáng)、穩(wěn)健性高的優(yōu)勢(shì)[16]。本研究構(gòu)建了基于6項(xiàng)指標(biāo)為預(yù)測(cè)因子的COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖，列線圖可以整合臨床中多種危險(xiǎn)因素的影響，將結(jié)果可視化地展示出來，能夠快速、便捷且精確地作出預(yù)測(cè)。模型的C-index和AUC均大于0.7，說明模型具有較高的判別效度和預(yù)測(cè)價(jià)值，校正曲線也表現(xiàn)出良好的一致性，因而適用于臨床護(hù)理實(shí)踐。AUC是判斷模型準(zhǔn)確性的重要工具，然而即便是準(zhǔn)確性很高的模型在臨床實(shí)踐中均無法避免假陽(yáng)性和假陰性的可能。為了彌補(bǔ)AUC這一缺陷，本研究引入決策曲線，通過使決策凈獲益最大化來指導(dǎo)臨床[17]。決策曲線表明該模型具有實(shí)際的臨床使用價(jià)值。

3.3COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)因素分析 本研究顯示，COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)因素有性別、文化程度、病程、急性加重次數(shù)、住院史(近1年因COPD入院)和mMRC分級(jí)。COPD患者多為男性，且有調(diào)查表明男性患者吸入裝置使用不當(dāng)?shù)娜藬?shù)明顯多于女性患者[18-19]。文化程度的高低決定著患者對(duì)吸入裝置使用相關(guān)宣教內(nèi)容的理解程度，文化程度高的患者學(xué)習(xí)能力較強(qiáng)，接受能力、理解能力和認(rèn)知能力較高，因此對(duì)吸入裝置使用指導(dǎo)理解程度高，能較好地正確掌握吸入裝置的使用方法[20-21]?；颊卟〕梯^長(zhǎng)時(shí)，因COPD入院次數(shù)相對(duì)較多，長(zhǎng)期的臨床治療往往會(huì)促使患者被動(dòng)或主動(dòng)了解自身疾病和治療相關(guān)的知識(shí)[22]，對(duì)其理解吸入治療的優(yōu)勢(shì)有較大幫助。急性加重次數(shù)越多，mMRC分級(jí)級(jí)別越高時(shí)，患者咳嗽咳痰、胸悶氣促等癥狀越嚴(yán)重，患者越迫切希望自己的狀況迅速好轉(zhuǎn)，因而吸入裝置使用不依從風(fēng)險(xiǎn)較低。

3.4對(duì)臨床實(shí)踐的建議 采用COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型定量評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確地從使用吸入裝置的COPD穩(wěn)定期患者中篩選出不依從風(fēng)險(xiǎn)高的患者,針對(duì)性地進(jìn)行電話回訪,加強(qiáng)用藥教育,降低患者吸入裝置使用的不依從性,最終達(dá)到減輕疾病對(duì)患者造成的身體傷害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),同時(shí)減少醫(yī)療資源浪費(fèi)的目的。

4 小結(jié)

本研究建立并驗(yàn)證了COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，男性、文化程度低、病程短、急性加重次數(shù)少、因COPD入院的次數(shù)少和mMRC分級(jí)低為不依從風(fēng)險(xiǎn)的主要因素，該模型具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，為COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、預(yù)防和干預(yù)提供了參考，適用于臨床實(shí)踐。本研究有一定的局限，樣本數(shù)據(jù)來源單一，且時(shí)間跨度較短，樣本量相對(duì)較小，可在今后的研究中進(jìn)行大樣本、多中心的應(yīng)用探索以進(jìn)一步檢驗(yàn)。