朱文敏,魏小龍,陳瑛瑛

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一種十分常見，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量的慢性病。吸入療法被世界衛(wèi)生組織和歐美國家推薦為COPD穩(wěn)定期患者的首選療法,且吸入裝置使用方便,適用于需長期治療的患者[1]。然而，穩(wěn)定期患者的“咳痰喘”癥狀往往不及急性加重期嚴(yán)重，因而吸入裝置使用依從性較急性加重期患者低，超過50%的COPD穩(wěn)定期患者由于吸入裝置的不正確使用，不能或很少從吸入治療中獲益[2-3]。目前對COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置正確使用依從性相關(guān)的研究局限于影響因素的探討，其影響因素包括年齡、文化程度、醫(yī)療付費方式等人口學(xué)特征相關(guān)因素，也包括疾病和治療相關(guān)因素，如病程、急性加重次數(shù)、住院史等[4-5]，但尚無與之相關(guān)的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的研究。列線圖是基于回歸模型對個體結(jié)局發(fā)生概率的直觀呈現(xiàn)，在臨床上應(yīng)用廣泛[6]。本研究旨在建立和驗證COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測模型，為吸入裝置使用不依從高?；颊叩淖R別提供評估工具。

1 對象與方法

1.1對象 采用方便取樣的方法選取2019年7～10月于武漢大學(xué)中南醫(yī)院就診的COPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；處于COPD穩(wěn)定期，病情穩(wěn)定1周以上;需要使用吸入裝置；溝通交流無障礙; 知情同意且自愿接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他呼吸系統(tǒng)疾病，如間質(zhì)性肺疾病、肺栓塞、肺結(jié)核、支氣管擴張或支氣管哮喘等;合并肝腎疾病、心腦血管疾病、自身免疫性疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;近期手術(shù)史、外傷史或嚴(yán)重感染;過敏性體質(zhì)或既往有多種藥物過敏;妊娠期或哺乳期。

1.2方法

1.2.1依從性評估方法 采用相關(guān)指南給出的吸入給藥裝置使用依從性評分表[8]對患者的依從性進行評分，該評分表從3個方面評價應(yīng)使用吸入藥物患者的依從性，包括是否遵醫(yī)囑使用吸入裝置、是否堅持使用吸入裝置和吸入裝置使用技術(shù)評價?？偡?～10分，7分以上為依從性好，7分以下為依從性差。本研究的不依從指患者得分7分以下。

1.2.2資料收集方法 通過提取患者病歷信息收集人口學(xué)資料、疾病和治療相關(guān)資料，其中，人口學(xué)資料包括性別、年齡、文化程度、吸煙情況和付費方式；疾病和治療相關(guān)資料包括病程、急性加重次數(shù)、住院史(近1年因COPD住院)；同時，以改良英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難指數(shù)量表分級(modified Medical Research Council Scale，mMRC)[9]和COPD自我評估測試總分(COPD Assessment Test，CAT)[10]為工具，研究者一對一訪問評估患者的mMRC分級和CAT評分。

1.2.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用R3.6.1軟件進行統(tǒng)計分析，分類變量采用頻率和百分比表示。應(yīng)用廣義線性模型(glmnet)進行Lasso回歸分析篩選預(yù)測因子，使用交叉驗證法計算lambda(λ)值，以誤差最小的λ值為標(biāo)準(zhǔn)，所對應(yīng)的因素即為篩選出來的預(yù)測因子。應(yīng)用二分類Logistic 回歸對篩選出來的預(yù)測因子進行分析，社會人口學(xué)變量假設(shè)檢驗的顯著性水平設(shè)定在雙側(cè)α=0.05，P<0.05的社會人口學(xué)變量納入預(yù)測模型，而Lasso回歸篩選出的與疾病和治療特征相關(guān)的所有潛在預(yù)測因子均納入預(yù)測模型[11]。根據(jù)回歸系數(shù)構(gòu)建COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測模型，并以列線圖的形式呈現(xiàn)。使用Harrell′s C-index定量化列線圖的預(yù)測能力。C-index能顯示預(yù)測結(jié)果與觀察到的實際結(jié)果相一致的概率，C-index值的范圍為0.5～1.0，≤0.7表示該模型準(zhǔn)確性低，>0.7表示準(zhǔn)確性高[12]。采用bootstrap自抽樣法(自抽樣次數(shù)為1 000)來獲得校正的C-index，避免潛在過擬合的出現(xiàn)。列線圖的校準(zhǔn)曲線用于對比實際觀察到的不依從性與列線圖預(yù)測的不依從性之間的符合率，校準(zhǔn)曲線靠近45°對角參考線時，提示預(yù)測一致性較好。通過ROC曲線下面積(Area Under Curve, AUC)對模型進行內(nèi)部驗證，評價模型的預(yù)測效能。計算每個閾值概率下的凈獲益并構(gòu)建決策曲線，評估風(fēng)險評分模型的臨床應(yīng)用價值。

2 結(jié)果

2.1研究對象的一般資料 本研究共納入215例COPD患者，吸入給藥裝置使用依從98例(45.6%)，不依從117例(54.4%)。不同資料COPD患者依從和不依從分布情況見表1。

表1 不同資料COPD患者依從和不依從分布情況 例(%)

2.2預(yù)測因子的篩選 Lasso Logistic回歸分析及交叉驗證得出如圖1-A中的兩條虛線之間的值閾為λ值正負標(biāo)準(zhǔn)差的范圍，在此范圍內(nèi)，模型預(yù)測偏差變動幅度會相對較小。選擇誤差最小時的λ值(左側(cè)虛線)所對應(yīng)的影響因素數(shù)目為7個,圖1-B表示剔除了系數(shù)為0的1個因素后，各影響因素的系數(shù)絕對值隨著λ值的變大而壓縮，因此，10個人口學(xué)資料、疾病和治療相關(guān)特征減少為6個潛在預(yù)測因子，分別為性別、文化程度、病程、急性加重次數(shù)、住院史和mMRC分級，且在Lasso回歸模型中具有非零系數(shù)。

圖1 Lasso邏輯回歸模型實現(xiàn)預(yù)測變量選擇圖

2.3風(fēng)險預(yù)測模型的建立 將Lasso回歸分析篩選出的6個預(yù)測因子納入Logistic回歸模型進行多因素分析，結(jié)果見表2。人口學(xué)特征中的性別和文化程度均P<0.05，因此納入模型的預(yù)測因子；4個疾病和治療相關(guān)特征(病程、急性加重次數(shù)、住院史和mMRC分級)均納入預(yù)測模型。根據(jù)模型建立COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測列線圖(見圖2)。在列線圖的相應(yīng)軸上識別需使用吸入裝置的COPD穩(wěn)定期患者各變量對應(yīng)點，各變量點對應(yīng)的水平軸所表示的點即為對應(yīng)得分。分?jǐn)?shù)軸上，線的交點即是變量的分?jǐn)?shù)，總分是每個分?jǐn)?shù)的總和。輸入患者相應(yīng)資料后，可根據(jù)總分所對應(yīng)的點找到對應(yīng)的不依從風(fēng)險概率。如1例女性患者、文化程度為中學(xué)、病程≥10年、急性加重次數(shù)<2次/年、近1年因COPD入院1次、mMRC分級為0級，該患者在列線圖對應(yīng)的得分分別為0分、5分、0分、15分、35分和85分，總分為140分，對應(yīng)的不依從風(fēng)險概率為0.75。

圖2 COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測列線圖

表2 預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4模型的驗證與評價 該預(yù)測模型的C-index為0.842(95%CI：0.791～0.893)，列線圖預(yù)測精度良好。用于預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險列線圖的校準(zhǔn)曲線靠近理想的45°虛線，表示預(yù)測值和實際觀測值之間具有良好的一致性，見圖3。通過AUC對模型進行內(nèi)部驗證后(圖4)，得到AUC=0.824，該模型具有較高的預(yù)測效能。

圖3 列線圖校正曲線

圖4 預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從風(fēng)險的ROC曲線

2.5風(fēng)險預(yù)測模型的臨床應(yīng)用 通過集中驗證所有閾值概率下的凈收益，對列線圖進行決策曲線分析以評估其臨床應(yīng)用價值。決策曲線如圖5所示，圖中3條線分別代表：對所有患者均不進行干預(yù)(用None表示，為水平直線線段)、對所有患者均進行干預(yù)(用All表示，為灰色曲線)和采用風(fēng)險評分模型進行決策(用Nonadherence prediction nomogram表示，為藍色曲線)。橫坐標(biāo)和縱坐標(biāo)的共同0點為None的左側(cè)頂點，縱坐標(biāo)取值為0、橫坐標(biāo)取值為1的點為None的右側(cè)頂點。相對于對所有患者均進行干預(yù)或者均不進行干預(yù), 閾值概率超過21%時風(fēng)險評分模型的凈獲益更高,因此,可以認(rèn)為利用該風(fēng)險預(yù)測模型對處于COPD穩(wěn)定期且存在吸入裝置使用不依從性風(fēng)險的人群進行干預(yù)具有臨床應(yīng)用價值。

圖5 風(fēng)險預(yù)測模型的決策曲線分析圖

3 討論

3.1COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從風(fēng)險預(yù)測模型的研究意義 由于肺部毛細血管密度大，肺泡壁與毛細血管連接緊密，應(yīng)用吸入療法治療呼吸系統(tǒng)疾病時，藥物吸收快，起效迅速，因此能最大程度地發(fā)揮療效[13]，故其在治療COPD中占有重要地位。雖然吸入療法具有較好的療效，但COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用依從性不佳，而依從性好壞會影響病情的有效控制和后續(xù)的治療和護理計劃[4，14-15]。目前COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用依從性相關(guān)的研究局限于影響因素的探討，這對于COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從風(fēng)險的識別和預(yù)防仍然不足。本研究以列線圖的形式構(gòu)建COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測模型，相比于風(fēng)險預(yù)測模型復(fù)雜的公式，列線圖優(yōu)勢在于可通過直觀圖形的形式提供更好的個體化風(fēng)險評估，在臨床實踐中有確切的價值[6]。本預(yù)測模型有助于醫(yī)務(wù)人員關(guān)注COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從的潛在風(fēng)險，對現(xiàn)存的危險因素采取相應(yīng)的干預(yù)措施，降低COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從的發(fā)生率，減輕醫(yī)務(wù)人員工作負荷，增強對患者病情的有效控制。

3.2COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測模型的評價 本研究采用Lasso回歸作為預(yù)測因子選擇方法，通過將不顯著系數(shù)縮減為0的方式，保留顯著變量，極大地削弱多重共線性的影響，因而Lasso回歸很好地克服了傳統(tǒng)方法在變量選擇上的不足，具有預(yù)測能力強、穩(wěn)健性高的優(yōu)勢[16]。本研究構(gòu)建了基于6項指標(biāo)為預(yù)測因子的COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測列線圖，列線圖可以整合臨床中多種危險因素的影響，將結(jié)果可視化地展示出來，能夠快速、便捷且精確地作出預(yù)測。模型的C-index和AUC均大于0.7，說明模型具有較高的判別效度和預(yù)測價值，校正曲線也表現(xiàn)出良好的一致性，因而適用于臨床護理實踐。AUC是判斷模型準(zhǔn)確性的重要工具，然而即便是準(zhǔn)確性很高的模型在臨床實踐中均無法避免假陽性和假陰性的可能。為了彌補AUC這一缺陷，本研究引入決策曲線，通過使決策凈獲益最大化來指導(dǎo)臨床[17]。決策曲線表明該模型具有實際的臨床使用價值。

3.3COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險因素分析 本研究顯示，COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險因素有性別、文化程度、病程、急性加重次數(shù)、住院史(近1年因COPD入院)和mMRC分級。COPD患者多為男性，且有調(diào)查表明男性患者吸入裝置使用不當(dāng)?shù)娜藬?shù)明顯多于女性患者[18-19]。文化程度的高低決定著患者對吸入裝置使用相關(guān)宣教內(nèi)容的理解程度，文化程度高的患者學(xué)習(xí)能力較強，接受能力、理解能力和認(rèn)知能力較高，因此對吸入裝置使用指導(dǎo)理解程度高，能較好地正確掌握吸入裝置的使用方法[20-21]。患者病程較長時，因COPD入院次數(shù)相對較多，長期的臨床治療往往會促使患者被動或主動了解自身疾病和治療相關(guān)的知識[22]，對其理解吸入治療的優(yōu)勢有較大幫助。急性加重次數(shù)越多，mMRC分級級別越高時，患者咳嗽咳痰、胸悶氣促等癥狀越嚴(yán)重，患者越迫切希望自己的狀況迅速好轉(zhuǎn)，因而吸入裝置使用不依從風(fēng)險較低。

3.4對臨床實踐的建議 采用COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測模型定量評估風(fēng)險，準(zhǔn)確地從使用吸入裝置的COPD穩(wěn)定期患者中篩選出不依從風(fēng)險高的患者,針對性地進行電話回訪,加強用藥教育,降低患者吸入裝置使用的不依從性,最終達到減輕疾病對患者造成的身體傷害和經(jīng)濟負擔(dān),同時減少醫(yī)療資源浪費的目的。

4 小結(jié)

本研究建立并驗證了COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從性風(fēng)險預(yù)測模型，男性、文化程度低、病程短、急性加重次數(shù)少、因COPD入院的次數(shù)少和mMRC分級低為不依從風(fēng)險的主要因素，該模型具有較高的預(yù)測價值，為COPD穩(wěn)定期患者吸入裝置使用不依從風(fēng)險的識別、預(yù)防和干預(yù)提供了參考，適用于臨床實踐。本研究有一定的局限，樣本數(shù)據(jù)來源單一，且時間跨度較短，樣本量相對較小，可在今后的研究中進行大樣本、多中心的應(yīng)用探索以進一步檢驗。