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        分子診斷技術(shù)在結(jié)直腸癌個(gè)體化診療中的作用

        2020-12-04 13:56:41帕爾哈提阿布都熱衣木穆拉迪力阿瓦克
        醫(yī)藥前沿 2020年30期
        關(guān)鍵詞:激酶個(gè)體化結(jié)腸

        帕爾哈提·阿布都熱衣木,穆拉迪力·阿瓦克

        (新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院普外科 新疆 烏魯木齊 830002)

        結(jié)直腸癌是一種常見的惡性腫瘤,其中直腸及直腸與乙狀結(jié)腸交界處結(jié)直腸癌發(fā)病率約為60%,一般從40 歲開始發(fā)病率上升,到60 ~75 歲之間達(dá)到高峰,男性發(fā)病率為女性的兩倍[1],被公認(rèn)為世界上最常見的惡性腫瘤,在惡性腫瘤中死亡原因中排第4 位。新研發(fā)出的分子診斷技術(shù)較長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)已經(jīng)在結(jié)直腸癌的早期診斷、分子生物學(xué)上的分型、惡性腫瘤組織的生物學(xué)行為、病情轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)、藥物的選擇和藥物治療效果的監(jiān)測(cè)等方面廣泛應(yīng)用并得到了較成熟的經(jīng)驗(yàn),但這種分子診斷技術(shù)對(duì)于結(jié)直腸癌個(gè)體化診治方面的應(yīng)用相關(guān)的研究仍要求深入探索。

        1.結(jié)直腸癌的分子分型

        目前相關(guān)研究顯示,結(jié)直腸癌患者中基因型為染色體不穩(wěn)定型(chromosomal instability,CIN)占70%,這是患者染體內(nèi)色體的異常聚集和患者體內(nèi)跟腫瘤有關(guān)的抑癌基因位點(diǎn)雜合性缺失的原因,并存在原癌基因的突變,這種類型的結(jié)直腸癌好發(fā)于遠(yuǎn)端結(jié)腸;約15%結(jié)直腸癌患者因DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因(DNA mismatch repair genes,DNA MMR)缺失而表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite instability,MSI),常發(fā)生部位為近端結(jié)腸;另外15%~20%的患者基因型通常與鋸齒狀癌前病變和MSI 通路相互有關(guān)系,常表現(xiàn)為CpG 島表型甲基化(CpG island methylation phenotype,CIMP)型,發(fā)生部位為近端結(jié)腸。1997年在美國(guó)第一次推薦根據(jù)MSI 表達(dá)狀態(tài)來(lái)將結(jié)直腸癌分為MSI-L型、MSI-H 型和MSS 型;此外,根據(jù)CIMP 不同的狀態(tài)可以把結(jié)直腸癌分為CIMP-H 型、CIMP-L 型和CIMP-0 型。與此同時(shí),在以上分類基礎(chǔ)上可根據(jù)MSI、CIMP 和CIN 狀態(tài),我們把結(jié)直腸癌分為MSI 型、CIMP-only 型、CIMP+CIN 型、CIN-only 型和三陰型。

        目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種跟結(jié)直腸癌有關(guān)的基因,其中能夠?qū)Y(jié)直腸癌患者的個(gè)體化治療起指導(dǎo)作用的基因有KRAS(v-Ki-ras2鼠Kirsten 肉瘤病毒致癌基因同源物)、BRAF(鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1 基因)、PIK3CA(磷酸肌醇-3-激酶催化亞基α 基因)、HER2(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)[2]和APC(結(jié)腸腺瘤性息肉病基因)[3]。

        2.分子標(biāo)志物在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

        2.1 循環(huán)腫瘤DNA(Circulating tumor DNA,ctDNA)

        ctDNA 是指一種存在于血液、腦脊液和滑膜液等細(xì)胞外環(huán)境的脫氧核糖核酸。檢測(cè)患者體內(nèi)取得少量樣本中的ctDNA 突變,有助于識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者,這既為動(dòng)態(tài)觀察化療反應(yīng)提供指南,又為少數(shù)結(jié)直腸癌患者制定個(gè)體化治療方案提供指南。最近出現(xiàn)的新技術(shù)不僅對(duì)ctDNA 中已知突變的監(jiān)測(cè)有幫助,還可以通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌治療過(guò)程中發(fā)生的變化來(lái)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌治療中出現(xiàn)的新耐藥機(jī)制;研究發(fā)現(xiàn)罹患結(jié)腸腫瘤的人體中ctDNA 的含量顯著高于未患有結(jié)直腸癌的健康人體中血液循環(huán)腫瘤基因,這提示可以把血清中ctDNA 含量檢測(cè)出來(lái),并把檢測(cè)結(jié)果當(dāng)做發(fā)現(xiàn)早期結(jié)直腸癌患者的篩選指標(biāo)。

        2.2 循環(huán)游離細(xì)胞DNA(Circulating cell-free DNA,cfDNA)

        cfDNA 是循環(huán)血中游離于細(xì)胞外的部分降解而產(chǎn)生的機(jī)體內(nèi)源性脫氧核糖核酸;在惡性腫瘤患者的體內(nèi),ctDNA 是來(lái)自cfDNA 一部分的分子標(biāo)記物,而在外周血中壞死或程序性死亡(凋亡)的非腫瘤細(xì)胞也在外周血中釋放cfDNA。研究結(jié)果顯示,腫瘤患者體內(nèi)外周血ctDNA 含量高,并且腫瘤患者體內(nèi)ctDNA 跟腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織的生物學(xué)特點(diǎn)相同,這表明腫瘤患者體內(nèi)的大多數(shù)cfDNA 由腫瘤細(xì)胞釋放而來(lái)[4]。Frattini 等[5]動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)腸腫瘤患者的cfDNA 的含量顯示已經(jīng)接受手術(shù)治療的結(jié)腸腫瘤患者體內(nèi)的cfDNA 含量大幅度下降,而病情惡化的患者體內(nèi)的cfDNA 含量是非常高的,可用cfDNA 來(lái)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察人體內(nèi)腫瘤的遺傳信息的表達(dá)和變化、估計(jì)病情轉(zhuǎn)歸,評(píng)定對(duì)結(jié)腸腫瘤的生長(zhǎng)抑制或打擊效果。

        2.3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating tumor cells,CTC)

        CTC 是腫瘤患者的外周血中存在的具有完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞。結(jié)直腸癌的診斷過(guò)程常涉及到與CTC 相關(guān)的一些標(biāo)記物,目前最常并具有特征的標(biāo)記物有EpCAM、CKl8、19、20 及CEA[6];目前,檢查出的CTC 在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用主要包括對(duì)可疑患者進(jìn)行診斷、結(jié)直腸腫瘤患者病情控制情況的評(píng)估兩個(gè)方面。

        2.4 微小RNA(microRNA,miRNA)

        是一類非編碼單鏈RNA 分子,作為一種跟遺傳相關(guān)的重要分子,經(jīng)常參加基因表達(dá)的調(diào)控,從而成為一種跟致病密切相關(guān)的遺傳物質(zhì)。miRNA 能阻斷遺傳信息的翻譯或加速目標(biāo)mRNA 的降解,從而精細(xì)地調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞死亡、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和腫瘤的出現(xiàn)等生物學(xué)過(guò)程[7]。李雪等[8]從結(jié)直腸腫瘤組織中提取miRNA452-5P,發(fā)現(xiàn)這種非編碼的單鏈RNA 分子基因表達(dá)水平明顯降低,而miRNA215-5p 基因表達(dá)水平明顯上升,且2-miRNAs panel 對(duì)結(jié)直腸癌有較高的診斷價(jià)值,能夠當(dāng)做結(jié)直腸癌診斷價(jià)值的潛在的分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。王勝等[9]發(fā)現(xiàn) miR-1183 的基因表達(dá)水平在結(jié)直腸腫瘤組織中最高。結(jié)直腸癌患者血清中miR-200a 和miR-190 的表達(dá)水平均下降,可當(dāng)作早期診斷結(jié)直腸癌和預(yù)測(cè)手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的標(biāo)志物,兩者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)效果更佳。

        3.結(jié)直腸癌相關(guān)信號(hào)通路和靶向藥物的作用

        3.1 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)通路

        EGFR 是跨膜受體,十種不同的配體可以選擇性地結(jié)合每個(gè)受體,配體與單鏈EGFR 結(jié)合后,受體形成二聚體,通過(guò)酪氨酸激酶活性激活受體自磷酸化,從而在細(xì)胞內(nèi)發(fā)出信號(hào),而自磷酸化觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)途徑,可能導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、阻斷凋亡、活化、向周圍侵犯和轉(zhuǎn)移,并刺激新的腫瘤血管形成。結(jié)直腸癌患者攜帶的原癌基因KRAS的突變能直接激活下游的MAPK信號(hào)通道,從而引起抗EGFR 單克隆抗體無(wú)效,甚至?xí)霈F(xiàn)攜帶KRAS 基因突變的患者因使用抗EGFR 單克隆抗體(EGFRmAb)治療而受傷害。

        3.2 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號(hào)通路

        PI3K/AKT 信號(hào)通路通過(guò)介導(dǎo)EGFR 進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),外顯子9 和外顯子20 均發(fā)生突變的結(jié)直腸癌患者約為15%,外顯子20 突變的同時(shí)外顯子9 表現(xiàn)為野生型的結(jié)直腸癌患者與抗EGFR 單克隆抗體耐藥相關(guān)。結(jié)直腸癌患者體內(nèi)磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α 基因(PIK3CA)的突變導(dǎo)致磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3)的激活,進(jìn)一步增加環(huán)氧化酶2(COX2)的活性和促進(jìn)前列腺素E2(PGE2)的合成而阻礙結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡。

        3.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)

        VEGF 是一種作用很強(qiáng)的血管生成刺激因子,即能加快腫瘤血管生成又能使血管通透性增強(qiáng),與腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。貝伐單抗作用于VEGF 通路,能顯著的抑制腫瘤血管生成,進(jìn)一步阻止腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的組織器官上形成轉(zhuǎn)移瘤,抑制腫瘤細(xì)胞向周圍侵襲,因此,貝伐單抗目前臨床上作為一線靶向藥物。

        4.展望

        目前,隨著治療模式的逐漸成熟,能有效治療多數(shù)結(jié)直腸癌患者,但對(duì)每一位結(jié)直腸癌患者,降低治療成本而得到最優(yōu)化的治療效果、最大限度降低藥物不良反應(yīng)、對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)歸良好的判斷,需要對(duì)每一位結(jié)直腸癌患者個(gè)體進(jìn)行具體分析。為達(dá)到延長(zhǎng)患者壽命、提高生存質(zhì)量的目的,檢測(cè)分子標(biāo)記物來(lái)分析化療藥物在腫瘤細(xì)胞中代謝機(jī)制是重要的一步,但是依靠目前的醫(yī)學(xué)檢測(cè)條件仍無(wú)法找到結(jié)直腸癌分子生物學(xué)分型的標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)有分型方法仍不完整,存在許多缺陷,僅根據(jù)腫瘤細(xì)胞中少數(shù)的遺傳物質(zhì)的檢測(cè)還不能對(duì)結(jié)直腸癌患者完整的實(shí)施個(gè)體化治療方案,多因素綜合分析會(huì)成為未來(lái)個(gè)體化治療的發(fā)展方向。

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