蔡昕筱 馮萍

( 臺州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 浙江 臺州 318000）

以免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitors，ICI）為代表的免疫治療近年來在惡性腫瘤領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛并取得突破性進(jìn)展，目前在多個晚期實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中療效良好[1]。當(dāng)前應(yīng)用較多的ICIs 包括針對程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡受體配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的抗體。近年來，因其獨特的作用機制，此類藥物可能會破壞免疫系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，irAE），主要累及皮膚、胃腸道、肝臟、肺部、內(nèi)分泌腺、腎臟等。據(jù)研究，T1DM 在ICI 引發(fā)的irAE 發(fā)病率較低，目前此類藥物引起T1DM 的具體機制并不明確。本文報道我院內(nèi)分泌科收治的1 例使用PD-1 抗體治療后發(fā)生T1DM 的患者并回顧分析，以提高臨床醫(yī)師對此類病例的認(rèn)知，并為此類藥物所致T1DM 的診治提供依據(jù)。

1.病例摘要

患者，男，82 歲，因“反復(fù)惡心、嘔吐1 月余，再發(fā)2d”于2020 年3 月6 入院。否認(rèn)既往有糖尿病病史及三代糖尿病病史?；颊?019 年1 月11 日在上海某醫(yī)院被確診為“非小細(xì)胞肺癌伴轉(zhuǎn)移 IV 期”，于2019 年2 月15 日開始進(jìn)行PD-1 抗體納武利單抗（Nivolumab）治療：140mg，每21 天為1 個周期，靜脈注射，共16 周期（最后一次為2020 年1 月15 日）。期間患者在門診多次查空腹血糖波動在3.94 ～4.80mmol/L 間，最后一次于2019 年12 月5 日門診查空腹血糖4.64mmol/L，后未再復(fù)查。患者于2020 年1 月18 日無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐伴納差、乏力，次日因頭昏至外院住院治療，查“血氣分析：pH6.97，ABE-24.3mmol/L；GLU44.95mmol/L”，考慮“DKA”，予“胰島素強化及糾酸補液”治療后好轉(zhuǎn)于2020 年3 月2 日出院。出院后患者使用“優(yōu)泌樂8-3-2U 三餐前皮下注射、甘精胰島素9U 早餐前皮下注射”控制血糖。但患者于2020 年3 月4日在家自行停用胰島素，次日患者再次出現(xiàn)惡心、嘔吐，感納差，伴神志淡漠，來我院急診就診。

血氣分析：pH7.22，GLU40.4mmol/L，ABE-12.5mmol/L，K 5.5mmol/L，Na131mmol/L，Lac3.5mmol/L；Scr127umol/L，BUN16.4mmol/L；尿常規(guī)：尿糖4+，尿酮2+，診斷為“DKA”，予糾酸補液治療后收入我科。入院查體：T36.9℃，P 65 次/min，R18 次/min，Bp 95/54mmHg，身 高168.0cm，體 重45.0kg，BMI15.9kg/m2。入院后第2 天檢查，HbA1c8.4%，F(xiàn)PG3.11mmol/L，F(xiàn)C-P＜0.01ng/ml，IAA、ICA、GADAb 均陰性。治療上予優(yōu)泌樂10-8-8U 三餐前皮下注射、甘精胰島素10U 午餐前皮下注射控制血糖，患者病情好轉(zhuǎn)，酮癥酸中毒糾正，出院前復(fù)查FC-P＜0.01ng/ml，出院后繼續(xù)予優(yōu)泌樂5-6-2U 三餐前皮下注射、甘精胰島素4U 午餐前皮下注射治療，囑患者定期監(jiān)測血糖，預(yù)防低血糖反應(yīng)。

2.討論

本文報道的案例發(fā)生在PD-1 抑制劑治療48 周后，以DKA起病，患者不規(guī)律使用胰島素治療后再發(fā)DKA，HbA1c8.4%，考慮其血糖在短期內(nèi)急劇升高，起病時完善C-P 無法檢測出，胰島相關(guān)自身免疫抗體均為陰性，在持續(xù)規(guī)范使用胰島素治療后患者病情得到控制，復(fù)查C-P 仍無法檢測出，考慮胰島功能衰竭，也無自發(fā)胰島功能恢復(fù)跡象。

因為此類irAE 發(fā)生率較低，故目前缺乏大規(guī)模的病例隊列報道。目前報道的病例主要發(fā)生在PD-1／PD-L1 抑制劑治療后，納武力單抗、帕博麗珠單抗單抗、PD-L1 抑制劑治療后發(fā)生的糖尿病概率分別為52.6%、35.7%、6.3%，CTLA-4 抑制劑治療后誘導(dǎo)的糖尿病概率只有2.1%[2-3]。ICI 引起的T1DM 患者發(fā)病時年齡較高，從ICI 開始治療到血糖升高的中位發(fā)病時間為3 個月（5d ～23.6 月），表現(xiàn)為口干、多飲、體重明顯下降等臨床表現(xiàn)，其中以DKA 起病占多數(shù)，大部分患者首次檢測C-P即明顯減低，小于正常值下限者占46.6%。除1 例外其余病例無自發(fā)胰島功能恢復(fù)跡象。

某些人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因型如HLA-DQ2 和HLA-DQ8與T1DM 易感性有關(guān)[4]，研究發(fā)現(xiàn)其中HLA-DR4 在ICI 治療后誘導(dǎo)的DM 中最多（76%）[5]。在出現(xiàn)T1DM 的NOD 小鼠中，存活的胰島β 細(xì)胞表面PD-L1 表達(dá)增加，CTLA-4 的配體CD80 和CD86表達(dá)不變[6]，提示PD-1 在胰島β 細(xì)胞自身免疫中起重要作用。另外，PD-1 轉(zhuǎn)基因小鼠不易發(fā)生T1DM，而阻滯PD-1/PD-L1 通路則會加速誘發(fā)DM，并伴有胰島中T 輔助細(xì)胞1（Th1）極化[7]，且不一定會產(chǎn)生自身抗體[8-9]，顯示ICI 引起 irAE 的機制可能與細(xì)胞免疫激活相關(guān)。有學(xué)者選擇使用糖皮質(zhì)激素治療，但多項研究[10-12]嘗試用糖皮質(zhì)激素治療T1DM，并未成功。

3.臨床建議

目前沒有足夠的依據(jù)避免ICI 誘導(dǎo)的糖尿病。由于經(jīng)過一段時間ICI 的腫瘤免疫治療后才發(fā)生T1DM，早期不易識別，臨床上容易被忽視，相關(guān)案例報道較罕見，但其易發(fā)生DKA，建議臨床醫(yī)師需提高對此類藥物的認(rèn)識，在ICI 治療前后定期檢測血糖、HbA1c、C-P 等，尤其在治療期間需密切監(jiān)測血糖變化。一旦發(fā)生DKA，應(yīng)立即暫停ICI 治療，根據(jù)DKA 診療指南緊急處理。而糖皮質(zhì)激素的作用值得進(jìn)一步探討。今后我們需要結(jié)合多學(xué)科治療模式，深入研究發(fā)病機制、高危人群預(yù)測、綜合管理策略。