廖龍飛，楊青青，陳燕 綜述，肖洪濤審校

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心,電子科技大學醫(yī)學院 臨床藥學部(廖龍飛、陳燕、肖洪濤)；610200成都，國家知識產(chǎn)權局專利局 專利審查協(xié)作四川中心(楊青青)

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一種來源于支氣管上皮細胞的強侵襲性神經(jīng)內分泌腫瘤，約占所有肺癌總數(shù)的15%[1-2]。其特點為最初對放化療較為敏感，但惡性程度高，易發(fā)生轉移，大部分患者都會出現(xiàn)復發(fā)和耐藥，預后極差[3-4]。因此，近30年來對于局限期和廣泛期小細胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC)的一線治療方案無重大突破，仍延用依托泊苷聯(lián)合鉑類同步放療的經(jīng)典治療方案，而二線治療拓撲替康療效不佳[2,5]。近年來，隨著對腫瘤形成機制的深入研究，研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞能夠促進免疫檢查點分子活化來抑制免疫細胞發(fā)揮正常功能，以此“躲避捕殺”[6-7]。因此，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)可阻斷兩者結合以防止腫瘤細胞免疫逃逸，有效延長腫瘤患者的總生存期(overall survival，OS)[8]。ICI的成功給SCLC的治療模式帶來了天翻地覆的變化，但同時ICI單藥治療層出不窮的問題也限制了其療效進一步的發(fā)揮。因此，ICI聯(lián)合治療開始逐步成為當前研究主流趨勢。研究ICI聯(lián)用策略和效果將是未來治療肺癌領域的重點、熱點和難點。本文通過對ICI單藥或聯(lián)合治療SCLC的臨床試驗進行總結歸納(表1)，對現(xiàn)有ICI治療SCLC的進展、不足以及未來的發(fā)展方向進行闡述，以期為臨床工作和研究提供幫助。

表1 已經(jīng)完成和正在進行的免疫治療用于SCLC的臨床試驗Table 1. Completed and Ongoing Immunotherapy Trials in SCLC

1 ICI單藥治療SCLC 現(xiàn)狀

1.1 PD-1抑制劑

程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)為表達在活化效應T細胞上的跨膜糖蛋白，其擁有的配體稱為程序性死亡配體-1(programmed cell death-Ligand 1，PD-L1)[9]。PD-L1可與活化T細胞表面的PD-1結合抑制T細胞的免疫功能[10]。因此，阻斷、干擾PD-1/PD-L1信號通路是重新激活抗腫瘤免疫應答的關鍵。

納武利尤單抗(Nivolumab)作為最早被FDA批準上市的PD-1抑制劑，可應用于多種類型癌癥。在CheckMate032研究中，Nivolumab單藥作為復發(fā)SCLC的三線或者更晚期治療用藥具有良好的療效和耐受性[11]。同樣為PD-1抑制劑的帕博利珠單抗(Pembrolizumab)單藥在KEYNOTE.028試驗中對ES-SCLC癌患者顯示出了良好的療效:客觀有效率(objective response rate,ORR)為33%，中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)為9.8個月[12]，并且Pembrolizumab對PD-Ll陽性表達的SCLC患者治療效果更佳[13]。

1.2 PD-L1抑制劑

阿特朱單抗(Atezolizumab)和德瓦魯單抗(Durvalumab)均是針對PD-Ll的人源化單克隆抗體。Atezolizumab[14]單藥對SCLC患者顯示出了一定的抗腫瘤活性，但經(jīng)過進一步研究發(fā)現(xiàn)Atezolizumab單藥作為SCLC患者的二線治療方案與化療相比，PFS及OS均無顯著性差異[15]。同時，Durvalumab單藥以其對SCLC的顯著療效獲得了FDA孤兒藥資格認定，其與化療聯(lián)合治療ES-SCLC的Ⅲ臨床試驗“CASPIAN”也在緊鑼密鼓地進行中[16]。

1.3 CTLA-4抑制劑

細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)是表達于活化T淋巴細胞表面跨膜蛋白受體，可以與配體相結合在免疫反應的初期影響效應T淋巴細胞的激活與增殖[17]。伊匹單抗(Ipilimumab)和替西木單抗(Tremelimumab)作為CTLA-4抑制劑可以消除腫瘤細胞產(chǎn)生的抑制信息并激活抗腫瘤活性，但兩者單藥治療肺癌的表現(xiàn)均不佳[9]。

2 ICI單藥在治療SCLC中的局限性

2.1 不良反應

由ICI引起的獨特的不良反應被稱為免疫相關不良事件(immune-related adverse events，irAEs)，其與常規(guī)化療導致的細胞毒性有非常大的區(qū)別：其通常表現(xiàn)形式為患者發(fā)生免疫抑制反應，如果及時地發(fā)現(xiàn)并進行處理可以逆轉其不良反應所造成損傷，但如果失敗可能出現(xiàn)嚴重的不良反應甚至死亡[18]。KEYNOTE028研究顯示Pembrolizumab單藥治療SCLC時可加重自身免疫現(xiàn)象。在該試驗中，有66.7%患者出現(xiàn)irAEs：關節(jié)痛、乏力、皮疹、腹瀉、疲勞等[19]。在CheckMate032研中，Nivolumab也有類似的不良反應。而且，CTLA-4抑制劑如Ipilimumab單獨使用相比于PD-1抑制劑(如Nivolumab和Pembrolizumab)，irAEs的發(fā)生率更高。但如果兩者聯(lián)用，irAEs的發(fā)生率將保持穩(wěn)定,不會增高[20]。

2.2 耐藥機制

在免疫治療中，腫瘤細胞由于某種原因逐漸產(chǎn)生可以提前中和或消除針對腫瘤抗原的T細胞的過程，稱之為原發(fā)性或獲得性耐藥[21]。其機制與下面幾個因素有關：1)免疫原性低的腫瘤細胞對于免疫治療不敏感；2)某些腫瘤細胞可以破壞樹突細胞的成熟與遷移以降低其抗原呈遞作用，減少T細胞產(chǎn)生；3)腫瘤細胞內在基因和通路的改變導致了與突變相關抗原的缺失，以此消除ICI對于腫瘤抗原的封鎖[22]；4)IFN-γ、TGF-β等作為重要的調節(jié)因子在腫瘤細胞的耐藥性上起到關鍵作用：IFN-γ信號通路的基因缺陷可以引起對Ipilimumab的耐藥[23]，導致其在SCLC治療中效果不佳；TGF-β形成的腫瘤微環(huán)境通過限制T細胞浸潤來抑制抗腫瘤免疫反應的發(fā)生[24]。

2.3 低響應性

臨床研究表明，腫瘤突變負荷(tumor mutational burden，TMB)高的腫瘤患者使用PD-1/PD-L1抑制劑治療效果較為理想，利用TMB作為生物標記有助于精準篩選敏感人群[25]。同理，錯配修復缺陷(mismatchrepair，MMR)高的突變型腫瘤對于ICI響應度和敏感度較高，相應的治療效果也較好；但研究發(fā)現(xiàn)TMB/MMR低的腫瘤患者(對ICI的響應度和敏感度較低)占到了絕大多數(shù)，接近95%的水平[26]。因此，尋找新的生物標記物和聯(lián)合治療方法是擴大治療受益人群的關鍵。

3 ICI聯(lián)合治療SCLC

3.1 不同類型的ICI聯(lián)合治療

腫瘤細胞擁有多個免疫信號通路調節(jié)途徑，只抑制其中一個可能會導致其它免疫檢查點代償性上調分子表達。這種機制對ICI單藥治療有明顯的限制作用。而如果將兩種不同類型的ICI聯(lián)用就可以通過作用于不同的位點來調節(jié)T細胞，早期刺激大量特異性T細胞的產(chǎn)生，在晚期可恢復衰竭T細胞的免疫功能，從而實現(xiàn)抗腫瘤的協(xié)同作用[27]。

在Ⅱ期臨床試驗CheckMate032[11,28]中，接受過化療的216名ES-SCLC患者使用3 mg/kg Nivolumab(3N)單藥或1 mg/kg Nivolumab+1 mg/kgIpilimumab(1N+1I)；1 mg/kg Nivolumab +3 mg/kgIpilimumab(1N+3I)；3 mg/kg Nivolumab +1 mg/kg Ipilimumab(3N+1I)聯(lián)合治療。所有組給藥4次后均采用3N維持治療2周。發(fā)現(xiàn)其ORR分別為：10%、33%、23%、19%。同時，其3～4級的irAEs發(fā)生率分別為：13%、0%、30%、19%。相比于單藥組，聯(lián)合用藥組顯示出了更高的抗腫瘤活性和安全性。因此，美國國家癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦Nivolumab+Ipilimumab(N+I)作為治療復發(fā)SCLC患者的二線方案。但同時該研究者也承認試驗存在沒有隨機分組和組間差異大等局限性：1N+1I組為過渡組，主要為了測試實驗者對于聯(lián)合用藥的耐受性，該組人數(shù)較少，所得數(shù)據(jù)不具有較強的說服性。因此，聯(lián)合用藥組的具體使用劑量、時間、順序等問題需要進行進一步論證。

全球多中心雙盲Ⅲ期試驗CheckMate451[29]繼續(xù)對N+I聯(lián)合、Nivolumab單藥、安慰劑對ES-SCLC維持治療的效果進行比較：共納入834患者，聯(lián)合組按1N+3I、q3w給藥，N單藥組按240mg、q2w給藥，一直給滿兩年。結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組(HR=0.92；95%CI: 0.75～1.12)、單藥組(HR=0.84; 95%CI: 0.69～1.02)相比安慰劑組并沒有顯著提升OS。同時，兩組的安全性保持一致。雖然試驗結果與預期有所出入，表明Nivolumab單藥或N+I聯(lián)合對于ES-SCLC患者的維持治療效果不佳。但聯(lián)合組患者顯示出一定的獲益趨勢，相關臨床試驗仍在進行以期獲得更多優(yōu)化聯(lián)合用藥方案的數(shù)據(jù)。

鑒于兩種類型的ICI聯(lián)合治療SCLC的良好效果。研究者將目光轉向了有著相同作用機制的Durvalumab+Tremelimumab(D+T)聯(lián)合治療SCLC上。在II期臨床試驗NCT02937818[30]已經(jīng)初步證實了這組“黃金搭檔”具有不錯的安全性和可靠的抗腫瘤活性之后，CASPIAN作為Ⅲ期臨床試驗[16]將繼續(xù)考察兩者的協(xié)同作用。

3.2 ICI與化療聯(lián)合

研究發(fā)現(xiàn)ICI與化療藥物聯(lián)用對免疫細胞有激活作用：在節(jié)律性(高頻低劑量)化療刺激特異性抗腫瘤免疫細胞后使用ICI可以維持T細胞的激活狀態(tài)。因此，ICI與化療聯(lián)合能產(chǎn)生協(xié)同效應，增強抗腫瘤免疫反應，清除代謝競爭。這將使消除耐藥性腫瘤細胞成為可能，而這一效果僅靠任何一種治療方式都無法單獨達到[31]。

IMpower133研究[32]旨在評價Atezolizumab聯(lián)合依托泊苷和卡鉑(Etoposide+Carboplatin，EC)治療ES-SCLC患者的有效性和安全性。403例患者隨機分入Atezolizumab聯(lián)合EC組或安慰劑聯(lián)合EC組進行4×21天的治療。其結果顯示Atezolizumab組和安慰劑組為的中位OS和PFS分別為12.3個月和10.3個月(HR=0.70; 95%CI:0.54～0.91;P=0.007)；5.2個月和4.3個月(HR=0.77; 95%CI:0.62～0.96;P=0.02)。Atezolizumab聯(lián)合EC作為近20年來首次給ES-SCLC患者的OS和PFS均帶來顯著提升的方案被NCCN指南推薦用于SCLC的一線標準治療[33]。

同樣作為PD-L1抑制劑Durvalumab也在CASPIAN試驗的中期結果中顯示出了聯(lián)合化療的優(yōu)越性[16]：Durvalumab聯(lián)合依托泊苷和順鉑(Etoposide+Platinum，EP)組與單純EP化療組相比OS顯著提升(HR=0.73,95%CI: 0.59～0.91,P=0.0047)，中位OS為13個月和10.3個月。但同時PFS未有顯著提升(HR=0.78,95%CI:0.65～0.94)。這也是CASPIAN和IMpower133不同之處：IMpower133中患者的OS和PFS均得到顯著提升。研究者考慮其可能原因是在CASPIAN超過半數(shù)的患者接受了6個循環(huán)的化療而IMpower133中最多只接受了4個循環(huán)的化療。另外，兩組試驗對于ICI和鉑類的選擇也不徑相同可能是導致上述結果的原因之一[16]。鑒于Durvalumab聯(lián)合EP的良好效果，2020年第2版的NCCN肺癌指南中推薦其作為治療SCLC一線首選方案[33]。

看到PD-L1抑制劑聯(lián)合化療取得了良好的療效，研究者舉一反三，將CTLA-4 抑制劑與化療聯(lián)合[34]：ES-SCLC患者接受Ipilimumab聯(lián)合EP或單純EP治療的中位OS為11個月和10.9個月(HR=0.94, 95%CI: 0.81～1.09;P=0.3775)、中位PFS：4.6個月和4.4個月(HR=0.85, 95%CI:0.75～0.97)。Ipilimumab聯(lián)合化療對于患者作用有限，未能顯著提升OS和PFS。其可能原因是Ipilimumab只能刺激外周T細胞活化而對腫瘤微環(huán)境中的T細胞無效。與此同時，Atezolizumab則可以激活瘤內未能完全耗盡的T細胞而產(chǎn)生了抗腫瘤作用[31]。

NCT02551432[35]為II期臨床試驗，共納入26例鉑類耐藥的ES-SCLC患者接受紫杉醇(Paclitaxel，PTX)175mg/m2，q3w×6。Pembrolizumb 200mg從第2次用藥開始加入持續(xù)治療。結果顯示：ORR為23.1%，中位PFS和OS為分別 5.0個月 (95%CI:2.7～6.7) 和 9.2個月(95%CI:6.6～15.1)。Pembrolizumab和PTX聯(lián)合治療顯示出可觀的活性和可控的毒性。后續(xù)研究需要確定受益患者的類型。在Ⅲ期試驗KEYNOTE604[36]中Pembrolizumab聯(lián)合 EP治療與EP單獨治療作為ES-SCLS患者的一線治療方案進行比較，預計2020年完成初步試驗目標。

3.3 ICIs與放療聯(lián)合

研究表明放療后死亡的腫瘤細胞將產(chǎn)生和暴露新抗原，從而調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境以及全身免疫應答，增強腫瘤T細胞浸潤。放療可以作為ICI不敏感(TMB/MMR低)患者補充的治療[37]。因此，兩者合理聯(lián)用可以增強局部和系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應，提升治療成功率[38]。

在II期臨床試驗(NCT02701400)中[39]，SCLC患者隨機接受Tremelimumab 1500 mg+Durvalumab 75 mg，q4w (A組)，另一組患者在此基礎上，對選定的病灶進行立體定向放療。A組和B組的PFS分別為2.1個月和3.3個月(HR=2.44, 95%CI: 0.75～7.93,P=0.122)，中位OS分別為2.6個月和5.7個月(HR=1.50, 95%CI: 0.45～4.99,P=0.507)。研究顯示在SCLC中在免疫治療的基礎上聯(lián)合放療有增加療效的趨勢，但和未聯(lián)合組相比OS和PFS沒有顯著性差異。

在I期試驗(NCT02402920)[40]中，研究評價了ES-SCLS患者接化療后受Pembrolizumab聯(lián)合胸段放療(thoracic radiation therapy，TRT)的安全性，發(fā)現(xiàn)接受Pembrolizumab聯(lián)合TRT治療的患者耐受性良好，嚴重不良事件發(fā)生率低。雖然受限于隨訪時間短和數(shù)據(jù)樣本少的問題，但該試驗聯(lián)合治療組和歐洲Ⅲ臨床試驗中TRT單獨治療組[41]的PFS，OS 分別為6.1個月和4個月；8.4個月和8個月，展現(xiàn)了聯(lián)合優(yōu)越性。I期試驗對該聯(lián)合方案的安全性和有效性研究對未來的前瞻性研究奠定了堅實的基礎。

3.4 ICI與分子靶向藥物聯(lián)合治療

隨著分子生物學的進展，逐步揭示了SCLC的幾個候選的治療靶點：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)、組蛋白甲基化轉移酶(enhancerofzeste homologue 2，EZH2)、δ 樣配體3(delta-like ligand 3，DLL3)等。ICI聯(lián)合PARP抑制劑、靶向DLL3的抗體偶聯(lián)藥物等將成為治療耐藥性SCLC研究的新方向[42]。

奧拉帕尼(Olaparib)作為PARP抑制劑可以阻止攜帶受損DNA的腫瘤細胞進行自我修復，達到殺死腫瘤細胞目的[43]，其與替莫唑胺(Temozolomide)聯(lián)合用于SCLC二線治療的，結果ORR為41.7%；中位PFS和OS分別為4.2個月和8.5個月[44]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑可以增強T細胞在SCLC模型小鼠中的浸潤，激活體內免疫反應，與PD-L1抑制劑聯(lián)合治療可以使SCLC細胞對免疫治療更加敏感，從而增強了抗腫瘤活性、提升了聯(lián)合治療效果[45]，是未來聯(lián)合用藥重點研究方向之一。

Trilaciclib是一種高效、可逆的細胞周期蛋白依賴性激酶4和6 (CDK4/6)抑制劑，可減輕治療期間骨髓造血干細胞的消耗，實現(xiàn)保護免疫系統(tǒng)的功能[46]。Atezolizumab聯(lián)合化療受限于骨髓毒性在SCLC的治療中無法發(fā)揮全部作用，添加Trilaciclib能夠帶來顯著的臨床獲益。一項Trilaciclib+Atezolizumab+EC對比Atezolizumab+EC一線治療ES-SCLC的II期研究[47](NCT03041311)為其“減毒增效”效果提供了新的證據(jù)：Trilaciclib在沒有影響Atezolizumab+EC療效的同時降低了骨髓抑制作用，顯著性地提升了治療的安全性和耐受性，該結果為ICI聯(lián)合治療SCLC提供了一種新的研究思路和策略選擇。

4 總結與展望

在日新月異的SCLC治療領域，ICI治療的臨床初步數(shù)據(jù)令人驚艷，但單藥治療時部分患者出現(xiàn)不良反應、耐藥、低響應性等缺點正在逐步顯現(xiàn)。因此，ICI聯(lián)合治療有望提升療效、減免不良反應、提高應答率、降低耐藥性。

然而相較于完善的單藥臨床試驗而言，聯(lián)合治療通常缺少充足的安全性和有效性的臨床試驗數(shù)據(jù)。同時，ICI的獨特作用機制可能會增加聯(lián)合治療時相互作用的風險，給患者帶來意想不到的損害。因此，需要高度重視聯(lián)合治療的復雜性與不確定性，充分考慮并證明聯(lián)合治療的合理性證據(jù)，進一步研究其協(xié)同機制，不斷優(yōu)化和調整聯(lián)用策略，包括聯(lián)合治療的方案和聯(lián)合用藥的種類、劑量、順序、持續(xù)時間。實時監(jiān)測irAEs的發(fā)生，做到及時發(fā)現(xiàn)和合理處置。

SCLC是一種以惡性程度高、易轉移、易耐藥等特點而聞名的難治性癌癥。因此，在研究ICI聯(lián)合治療SCLC時是否可以借鑒NSCLC甚至其他癌種的聯(lián)合治療的成功經(jīng)驗，這是研究者心中巨大的疑問。例如，CheckMate227試驗測試了N +I聯(lián)合用于TMB高(TMB≥10個突變/Mb)的晚期NSCLC患者一線治療的情況。該研究發(fā)現(xiàn) ICI聯(lián)合治療PFS和 ORR與化療相比均有顯著性提升：7.2個月和5.5個月；45.3%和26.9%[48]。該試驗的經(jīng)驗被成功“移植”到SCLC的CheckMate032和CheckMate451 試驗中：同樣的組合模式；同樣劑量；同樣四個周期的給藥時間，最終結果同樣也顯示出了ICI聯(lián)合治療的優(yōu)越性[28-29]。同時，機制類似D+T的聯(lián)合治療不同種類的肺癌卻有著不同的表現(xiàn)：在SCLC治療中取得可觀的療效[30,39]，但卻在NSLCS治療中效果不佳[48]。因此，SCLC試驗可以在一定程度上借鑒NSCLC上取得成功的聯(lián)合治療方案，但是不能全盤抄襲。

綜上所述，聯(lián)合治療的復雜性使和SCLC的特殊性使ICI聯(lián)合治療的難度陡增。大量的研究已表明ICI聯(lián)合治療SCLC不能是簡單的“復制、粘貼”，更不能是簡單的“生搬硬套”其他的試驗設計。要針對SCLC自身特點，在找到“共性”的前提下，吸收、借鑒現(xiàn)有研究成果，篩選出療效確切的單藥、治療手段，制定出具有協(xié)同作用的聯(lián)合策略并在臨床試驗中逐步實施。

隨著免疫機制及腫瘤微環(huán)境研究的深入，關于ICI聯(lián)合治療的研究從一開始的寥寥無幾正逐步走向多元化、常態(tài)化。雖然，現(xiàn)在大多數(shù)試驗還處在Ⅰ期、Ⅱ期的階段，但隨著時間的推移更多的研究者將投身于其中，推動聯(lián)合治療更好發(fā)展，為SCLC患者帶來更多的獲益。

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