何飛燕 黃芳

( 中國藥科大學中藥學院中藥藥理與中醫(yī)藥學系 江蘇 南京 211198）

動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性進行性疾病，其病理過程極為復雜，至今為止仍然沒有確定其病因及發(fā)病機制，目前關于AS 的病因較為一致的看法是因脂質代謝紊亂、炎性細胞浸潤、氧化應激、血管內皮細胞損傷、平滑肌細胞激活等多種機制相互作用，最終導致斑塊破裂，血栓形成，造成嚴重的心血管疾病[1]。

姜黃是姜科姜黃屬植物姜黃（Curcuma longa L.）的干燥根莖，原產于印度，被稱為“印度藏紅花”和“黃金香料”[2]。近年來研究表明，姜黃素是姜黃的主要活性成分之一[3]。姜黃素的藥理作用被廣泛研究，打開了姜黃素多重藥效研究的大門，其多重藥效主要表現(xiàn)為抗炎、抗纖維化、抗氧化、抗抑郁、抑制腎囊泡形成、抗腫瘤以及抗血管疾病等[4-5]。本文通過總結近年來國內外相關文獻，對姜黃素抗AS 的研究進行整理，以期為姜黃素臨床應用提供參考依據(jù)。

1.姜黃素抗AS 作用

1.1 姜黃素對脂質代謝的作用

脂質代謝異常是AS 最重要的危險因素。LDL 低密度脂蛋白（LDL）在大中型動脈血管的累積導致慢性炎癥和AS 斑塊初步形成。脂質在血管內皮留滯，引起局部動脈血管壁產生免疫反應，最終導致AS 的發(fā)生[6]。

大量研究表明，姜黃素可降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和總甘油三酯（TG），升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，從而改善機體脂質代謝異常[7]。Jang 等[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素能顯著提高AS 模型倉鼠HDL-C 與TC 的比例，降低血漿中TG 和游離脂肪酸水平。同時，Shin 等[7]實驗表明姜黃素不僅顯著降低模型小鼠血漿TC、LDL-C、載脂蛋白B 和TG 濃度，而且提高HDL-C/TC和載脂蛋白B/載脂蛋白A1 比例。此外，給予動脈粥樣硬化家兔姜黃素治療后，其血漿LDL-C、脂蛋白（a）肝臟膽固醇和肝臟載脂蛋白B mRNA 濃度顯著降低[9]。進一步的機制研究表明姜黃素可增加cAMP 水平，通過cAMP/PKA/CREB 信號通路改善機體脂質代謝平衡，發(fā)揮抗AS 作用[10]。

1.2 姜黃素對單核/巨噬細胞的調節(jié)作用

單核/巨噬細胞在AS 發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。調控炎性單核/巨噬細胞活性是防治AS 的重要策略之一。AS 中泡沫細胞膽固醇的累積主要是由于巨噬細胞對LDL 過度的攝取以及膽固醇外排受損所致。清道夫受體（SRs）中SR-A 和CD36 是參與氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）攝取的兩個重要蛋白；而細胞內膽固醇的排出則主要依靠膽固醇逆向轉運蛋白（RCTs），包括SR-B1 以及ATP 結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）和G1（ABCG1）[11-12]。因此，泡沫細胞中膽固醇含量主要通過SRs 和RCTs 調節(jié)。體外細胞實驗表明，姜黃素通過加速SR-A 的降解，抑制膽固醇攝??；同時上調LXR-α（Calmodulin-liver X receptor α）水平進而增加ABCA1 的表達，促進膽固醇排出，調節(jié)巨噬細胞內膽固醇穩(wěn)態(tài)。研究表明姜黃素治療明顯減少AS 小鼠病變區(qū)域，降低IL-6、TNF-α 等炎性因子，上調ABCA1、ABCG1 和SR-B1 的表達，降低SR-A 水平，緩解血脂異常[13]。

缺氧誘導因子（HIF-1α，Hypoxia inducible factor-1α）是細胞應對低氧時一種重要的轉錄因子，AS 缺氧病變部位HIF-1α 過表達引起炎癥和血管新生加劇AS[14]。姜黃素能夠通過ERK 信號通路抑制缺氧誘導的巨噬細胞HIF-1α 水平，同時抑制VEGF、血紅素加氧酶1（HMOX1）、ROS和血小板衍生生長因子（PDGF）的表達抑制巨噬細胞激活和細胞炎癥[15]。

NLRP3 炎性小體由NLRP3、 凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）和caspase-1 組成，在巨噬細胞炎癥反應中起重要作用。姜黃素可以顯著抑制TNF-α 誘導的人血管內皮細胞中NLRP3 炎性小體的表達、caspase-1 的活化以及IL-1β 的分泌[16]。此外，Kong 等[17]證實姜黃素能夠通過抑制佛波醇酯(PMA)誘導的巨噬細胞中TLR4/MyD88/NF-kB 和P2X7R 信號通路實現(xiàn)下調NLRP3 炎性小體表達。

基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）能夠調節(jié)多種細胞活動，如細胞接觸、組織重塑、細胞遷移等。細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子(extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN)是一種細胞表面的糖蛋白，與斑塊破裂密切相關[18]。單核/巨噬細胞中過表達的MMP-9 和EMMPRIN 是導致AS斑塊發(fā)展和失穩(wěn)的重要原因[19]。體外細胞實驗表明，姜黃素通過抑制 PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate)誘導的巨噬細胞中JNK、p38 和ERK 的激活，調節(jié)AMPK-MAPK 和PKC 信號通路，降低MMP-9、MMP-13 和EMMPRIN 的表達[20]。

1.3 姜黃素對血管內皮的保護作用

血管內皮是一個巨大的旁分泌系統(tǒng)，可以調節(jié)細胞生長、血管張力、凝血活性以及血小板和白細胞相互作用。內皮細胞功能缺陷時，粘附因子相關基因表達升高，導致白細胞緊密粘附于內皮組織，進而浸潤血管壁，從而導致AS 的發(fā)生[21]。

體外細胞實驗顯示，姜黃素主要通過miR-126 抑制PI3K/AKT 和JAK2/STAT5 信號通路的激活，抑制HMEC-1 細胞遷移，降低基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9 和血管內皮生長因子（VEGF）的蛋白水平從而改善內皮細胞損傷，發(fā)揮抗AS 作用；家兔AS 動物模型則進一步確認姜黃素能夠顯著減少AS 病變區(qū)域面積，提高miR-126 水平，下調VEGF、血管內皮生長因子受體1/2（VEGFR1/2）、MMP-2 和MMP-9 的蛋白水平[22]。

Coban 等[23]對ApoE-/-小鼠主動脈的轉錄組分析發(fā)現(xiàn)姜黃素可改變與細胞粘附、跨內皮遷移以及細胞骨架重構等相關基因的表達，顯著減緩AS 進程。進一步研究顯示姜黃素主要是通過誘導HO-1 蛋白過表達保護血管內皮[24]。體外細胞實驗結果表明，姜黃素可以抑制PM2.5 誘導的HMEC-1 的凋亡和caspase-3 活性，降低oxLDL、TNF-α、IL-8、細胞間粘附因子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達，減輕氧化應激和炎癥反應；其分子機制與抑制NF-κB 磷酸化相關[25]。

1.4 姜黃素對腸道屏障功能的保護作用

腸道菌群失調可影響代謝和免疫系統(tǒng)導致代謝失調和炎癥反應，當腸道屏障功能受損時，腸道細菌及其產生的多種促炎因子如肽聚糖、脂蛋白、鞭毛和脂多糖（LPS）等進入機體，誘導內皮細胞損傷，刺激單核細胞的氧化代謝，誘導巨噬細胞轉化為泡沫細胞，促進AS 的發(fā)展[26]。

Ghosh 等[27]對高脂飼養(yǎng)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著降低其血漿LPS 水平，降低腸道通透性，減少AS 斑塊面積，改善葡萄糖耐受不良和AS。體外細胞實驗進一步表明姜黃素能夠恢復腸腔堿性磷酸酶（IAP）活性，提高緊密連接蛋白ZO-1 和Claudin-1 的表達，改善AS 等慢性炎癥疾病[28]。姜黃素可以上調黏液層中酸性黏蛋白[29]，同時姜黃素也能夠改善腸粘膜屏障的完整性和免疫狀態(tài)[30]。體外細胞實驗表明姜黃素能夠顯著降低LPS 誘導腸上皮細胞和巨噬細胞IL-1β 水平，繼而抑制p38 MAPK 信號通路，進而阻斷緊密連接蛋白的磷酸化[31]，并增加腸道抗菌肽的表達[32]。因此，姜黃素可以通過調節(jié)腸屏障功能障礙改善AS 等慢性炎性疾病。

2.小結與展望

AS 是多種心腦血管疾病的危險因素。姜黃素作為一種天然多酚類化合物，在抗AS 治療中占有其獨特優(yōu)勢。綜上所述，姜黃素可以降低LDL-C 水平，提高HDL-C 水平，抑制脂質代謝異常。同時，姜黃素也可調節(jié)單核/巨噬細胞功能，抑制單核/巨噬細胞對脂質的過度攝取，促進膽固醇排出，減少泡沫細胞形成，穩(wěn)定AS 斑塊。并且姜黃素能夠穩(wěn)定血管內皮功能，抑制血管通透性病理性升高，抑制白細胞粘附，減輕血管炎癥反應。此外，姜黃素還可以提高腸道屏障功能，抑制由于腸道微生物及LPS 等代謝產物進入機體而誘發(fā)的AS 等代謝性疾病。進一步的機制研究顯示姜黃素抗AS 作用主要與調節(jié)PI3K/AKT、JAK2/STAT5、cAMP/PKA/CREB、NF-κB 和MAPK 等信號通路密切相關。以上研究均說明姜黃素在抗動脈粥樣硬化過程中具有全方位、多靶點的特點，為姜黃素在抗動脈粥樣硬化方面的臨床應用提供了科學依據(jù)，相信隨著研究的不斷深入，姜黃素在動脈粥樣硬化的治療上將得到進一步的開發(fā)，發(fā)揮更大的臨床作用。