賈宏曄 高曉梅（通訊作者）

（1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

（2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院 內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

急性腦梗死也稱急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS），此類疾病的發(fā)病率、死亡率、致殘率、復(fù)發(fā)率均高，是我國(guó)最常見(jiàn)的卒中類型，約占我國(guó)腦卒中的70%。2014 年《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》中指出：在預(yù)防血管性事件發(fā)生方面氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，對(duì)既往發(fā)生過(guò)腦卒中患者，其效果可能更加明顯[1]。根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》：對(duì)不能進(jìn)行溶栓治療的患者應(yīng)盡早開(kāi)始抗血小板治療；而應(yīng)用溶栓治療的患者。在溶栓治療24h 后如無(wú)出血等禁忌證，亦應(yīng)盡早開(kāi)始抗血小板治療[2]，這就使得抗血小板治療成為神經(jīng)病學(xué)界在腦血管病治療研究中的一大熱點(diǎn)。氯吡格雷作為抗血小板藥物的典型代表，它已被證實(shí)為腦梗死患者治療及預(yù)防藥物中一種相對(duì)理想的抗血小板藥物，可降低患者入院時(shí)卒中的嚴(yán)重程度[3]；CHANCE[4]研究證實(shí)，在發(fā)病24 小時(shí)內(nèi)的高危輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者接受“雙抗”聯(lián)合治療發(fā)生再次缺血的事件風(fēng)險(xiǎn)較單用阿司匹林更少。這可能與聯(lián)合治療較單藥治療能誘導(dǎo)的血小板聚集減少有關(guān)[5]。大部分急性腦梗死患者規(guī)律應(yīng)用氯吡格雷治療后獲益明顯，但仍存在部分患者應(yīng)用氯吡格雷治療后未能獲益[6]。由此，人們認(rèn)為可能是由于部分患者存在抗血小板藥物抵抗，即“氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）”，才導(dǎo)致了惡性事件的發(fā)生。但是目前對(duì)于氯吡格雷抵抗暫缺乏公認(rèn)的定義。有研究表明，氯吡格雷在體內(nèi)活化及發(fā)揮作用受CYP2C19 基因多態(tài)性調(diào)節(jié)，且遺傳多樣性是其獨(dú)立的相關(guān)因素[7]。因此，對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行有效的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”治療，會(huì)使其顯著受益。本文通過(guò)對(duì)近年CYP2C19 基因多態(tài)性影響腦梗死患者相關(guān)指南、文獻(xiàn)及臨床研究等進(jìn)行綜述，從而精確指導(dǎo)臨床用藥。

1.氯吡格雷作用機(jī)制及代謝

氯吡格雷是一種無(wú)活性的前體藥物，是一種噻吩并吡啶類抗血小板藥物。它一方面能夠結(jié)構(gòu)性改變阻斷二磷酸腺苷（ADP）的釋放引起的血小板擴(kuò)增和活化，另一方面能夠選擇性抑制ADP 與血小板受體結(jié)合，具有選擇性與不可逆性，發(fā)揮顯著的抗血小板作用[8]。而且在使用氯吡格雷治療過(guò)程中的血液系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)不會(huì)受到顯著影響。它需要通過(guò)細(xì)胞色素P450 酶系氧化成2－氧基－氯吡格雷才能發(fā)揮抗血小板作用[9]。CYP2C19 是細(xì)胞色素P450 酶家族中非常重要的一類代謝酶，參與了多種臨床藥物的代謝，進(jìn)而影響氯吡格雷在人體內(nèi)的代謝過(guò)程。因此，通過(guò)檢測(cè)CYP2C19 基因多態(tài)性進(jìn)而指導(dǎo)臨床缺血性卒中患者二級(jí)預(yù)防的藥物選擇，具有十分重要的意義。

2.CYP2C19 基因多態(tài)性

目前已存在多種商品化試劑盒用于人類CYP2C19 基因多態(tài)性的檢測(cè)。盡管目前發(fā)現(xiàn)的CYP2C19 基因型突變有很多種，但其中主要的突變體為CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17。CYP2C19*17 是一種增強(qiáng)型（GOF）等位基因，CYP2C19*2 和CYP2C19*3 是最常見(jiàn)的功能缺失（LOF）等位基因，其產(chǎn)生的氯吡格雷的活性代謝物量較低，常為臨床研究位點(diǎn)并且是是亞洲人最為常見(jiàn)的兩個(gè)基因突變位點(diǎn)。POPULAR 實(shí)驗(yàn)表明CYP2C19*2、CYP2C19*3 與血小板高反應(yīng)性相關(guān)，CYP2C19*2、CYP2C19*3 等位基因可以降低CYP2C19 的活性，從而減弱氯吡格雷的活化效能，使其無(wú)法有效發(fā)揮抑制血小板聚集的能力[10]。根據(jù)LOF 等位基因的數(shù)目將CYP2C19基因CYP2C19*1/*1 為正常的快代謝型，CYP2C19*17/*17 和*1/*17 為超快代謝型，CYP2C19*1/*2、*1/*3、*17/*2、*17/*3 為中間代謝型，CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3 為慢代謝型[11]。

3.CYP2C19 不同基因型與氯吡格雷治療反應(yīng)的關(guān)系

在既往對(duì)CYP2C19 基因多態(tài)性與氯吡格雷療效相關(guān)性的研究中也存在一定的分歧[12-14]。Kim 等發(fā)表CYP2C19 多態(tài)性是影響氯吡格雷的血小板反應(yīng)性的主要決定因素[15]。Jeong 的研究顯示在急性腦梗死患者中，慢代謝型和中代謝型患者的短期內(nèi)腦梗死復(fù)發(fā)率顯著高于快代謝型患者[16]；曾濤等入組139 例患者，對(duì)CYP2C19 基因多態(tài)性影響氯吡格雷對(duì)腦梗死二級(jí)預(yù)防作用的關(guān)系進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)中間代謝型和慢代謝型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較快代謝型顯著升高[17]；由此可見(jiàn)，CYP2C19 基因型的多樣化可能會(huì)影響氯吡格雷的臨床治療效果。中間代謝型及慢代謝型的患者如果按照常規(guī)氯吡格雷劑量（75m g/日）口服，可能會(huì)因藥物不足以發(fā)揮有效的抗血小板聚集作用而導(dǎo)致腦梗死復(fù)發(fā)而多次住院，臨床醫(yī)師在應(yīng)用氯吡格雷對(duì)急性腦血管病患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)時(shí)應(yīng)注意CYP2C19 基因型的差異，根據(jù)患者CYP2C19 基因型來(lái)選擇個(gè)體化、合理化的治療方案。

4.治療策略

部分研究表明，對(duì)于中間代謝型和慢代謝型的患者可考慮更換新型抗血小板藥物（例如：普拉格雷、替格瑞洛）以期達(dá)到良好的臨床療效，該藥不通過(guò)肝臟代謝途徑，從而避免了由此導(dǎo)致的用藥后高殘余血小板活性，但PLATO 試驗(yàn)的基因亞組分析顯示對(duì)于急性冠脈綜合征，不管CYP2C19 基因型，替格瑞洛比氯吡格雷更加有效，但是在卒中病史的患者中其與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。SOCRATES 試驗(yàn)顯示在亞洲亞組人群中替格瑞洛比阿司匹林降低血管事件風(fēng)險(xiǎn)有獲益的趨勢(shì)。不過(guò)，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性卒中的數(shù)據(jù)相比，替格瑞洛治療卒中的安全性和有效性的數(shù)據(jù)是有限的；目前關(guān)于CYP2C19*17的研究目前較少，曾有Sibbing 等報(bào)道CYP2C19*17 可能增強(qiáng)血小板的反應(yīng)性，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；但也有Pare 等發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19*17 功能獲得位點(diǎn)的病人發(fā)生臨床不良事件發(fā)生率降低，同時(shí)并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。理論上經(jīng)過(guò)檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)為超快代謝型的患者建議更換藥或降低劑量，否則可能會(huì)發(fā)生出血事件，關(guān)于此位點(diǎn)研究仍需進(jìn)一步探索。

5.總結(jié)與展望

缺血性卒中的復(fù)發(fā)及既往有缺血性卒中病史的患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防用藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或出血事件的原因值得我們進(jìn)一步探索，雖然目前關(guān)于CYP2C19 基因多態(tài)性的研究較多，但大多數(shù)研究都局限于心血管領(lǐng)域，確定CYP2C19 基因分型成為最佳氯吡格雷療效的直接判斷方法。但對(duì)國(guó)內(nèi)腦卒中患者的研究較少，且缺乏共識(shí)，而且目前可能與飲食、藥物依從性、基因多態(tài)性、性別等多方面因素有關(guān)。對(duì)于CYP2C19 基因多態(tài)性的檢測(cè)現(xiàn)在并未在臨床普及，但就其帶給臨床醫(yī)生及患者的收益來(lái)說(shuō)，值得進(jìn)一步推廣，根據(jù)患者的基因型合理選擇是否選用氯吡格雷治療及其劑量，將有可能降低卒中復(fù)發(fā)，患者口服藥物的安全性也將進(jìn)一步提高。