唐霜 唐小葵( 通訊作者）

（1 重慶醫(yī)科大學 重慶 400042）

（2 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 重慶 400016）

顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎統(tǒng)稱為抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎。MPA 是一種寡免疫復合物沉積的壞死性小血管炎，可先后或同時累及多個系統(tǒng)的小動脈、微動脈、毛細血管和微靜脈。肺受累主要表現(xiàn)為肺泡出血和肺間質病變。AH 時，患者的死亡風險將顯著升高，即使及時有效的治療后，病死率仍然較高，需引起臨床醫(yī)生重視。

1.流行病學和發(fā)病機制

MPA 在50 ～60 歲的男性中多見，男女比例約為2 ∶1，國外發(fā)病率為1 ～3/10 萬人，國內尚不清楚[1]。MPA 患者肺部受累的主要表現(xiàn)為AH 和間質性肺炎。MPA 患者中，AH 的發(fā)生率為12 ～55%[1-2]。MPA 的發(fā)病原因可能與基因、環(huán)境、藥物和免疫因素有關[3]。引起AH 的原因可能是抗中性粒細胞胞漿抗體引起中性粒細胞脫顆粒，產生氧自由基，釋放水解酶，從而造成肺小血管損傷后通透性增加，使肺泡腔內充滿紅細胞[4]。

2.臨床表現(xiàn)

MPA 伴AH 以咳嗽、呼吸困難和咯血最常見。多數(shù)患者發(fā)病時即有肺腎同時受累，表現(xiàn)為AH 合并急進性腎小球腎炎。少部分患者有消化道出血、多發(fā)性單神經炎、腦出血、心梗等肺外表現(xiàn)?？捎嘘P節(jié)肌肉痛、乏力、皮疹、發(fā)熱等非特異性的表現(xiàn)。據(jù)BSR和BHPR 指南[5]，MPA 伴AH 患者的病情嚴重程度分為局限性/早期病變、系統(tǒng)性/器官功能受損和重癥/危及生命三個等級。

3.輔助檢查

血常規(guī)常見貧血。尿常規(guī)常見血尿和蛋白尿。ESR、CRP 等炎性指標可顯著升高?？怪行粤＜毎麧{抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)以髓過氧化物酶(MPO)-ANCA 陽性為主，少部分為蛋白酶3（PR3）-ANCA 陽性。胸部CT 常有局限或彌漫的磨玻璃影、斑片或實變影，晚期出現(xiàn)肺間質纖維化時，可有網格/蜂窩影。肺泡灌洗液呈血性或可見吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞。不典型的患者需肺活檢明確。

4.診斷

根據(jù)2012 年美國Chapel Hill 會議標準診斷MPA[2]。目前沒有指南定義AH，臨床上認為符合以下4 條標準中至少3 條時需考慮AH：1)肺部癥狀：咯血、呼吸困難、低氧血癥等；2)肺部影像學有新出現(xiàn)的浸潤影；3)不明原因出現(xiàn)24 ～48h 以內血紅蛋白下降15g/L 以上，且與咯血量不匹配；4)血性支氣管肺泡灌洗液或可見含鐵血黃素巨噬細胞。

5.治療進展

5.1 誘導緩解

輕癥患者可口服潑尼松(1 ～2mg·kg-1·d-1,持續(xù)4 ～6 周)聯(lián)合環(huán)磷酰胺口服(2 ～3mg·kg-1·d-1，持續(xù)12 周)[1]。危重患者可考慮甲強龍每日1g×2 ～3 天，聯(lián)合環(huán)磷酰胺（0.5 ～1g/m2，每3 ～4 周1 次，持續(xù)6 月，以后每3 月1 次至病情穩(wěn)定1～2 年后停藥觀察）沖擊治療，輔以血漿置換、丙種球蛋白、重組人活化凝血因子VⅡ等治療[1-3,6]。多數(shù)研究認為利妥昔單抗（每周375 mg/m2，持續(xù)4 周）可作為環(huán)磷酰胺的替代方案，療效不低于環(huán)磷酰胺[3,7]。

5.2 復發(fā)的治療

MPA 患者治療后的復發(fā)率為10 ～36%[6,8]。易復發(fā)因素有DAH 和血肌酐＞200 umol/L[9]。丙種球蛋白、利妥昔單抗、脫氧精胍菌素、英夫利昔單抗、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白均有成功治療復發(fā)患者的報道[9]。

5.3 維持性治療

糖皮質激素誘導緩解治療后，可逐漸減量至最小劑量維持，環(huán)磷酰胺在達到緩解后可替換為副作用更小的硫唑嘌呤1 ～2mg·kg-1·d-1，至少維持1 年，或甲氨蝶呤（0.3mg·kg-1·w-1逐漸增加至25mg·kg-1），12 個月[1]。

6.預后分析

MPA 患者治療后的1 年、5 年生存率分別為66 ～100%和45-95%，而合并AH 時，分別為54 ～82%和38 ～74%[10-11]。目前僅國外有少量關于MPA伴AH預后因素的研究。多數(shù)研究認為高齡、腎衰竭、呼吸衰竭、五因子評分是影響MPA 伴AH 患者預后的危險因素[7,11-12]。

7.小結

MPA 伴AH 早期臨床表現(xiàn)無特異性，當出現(xiàn)不明原因貧血、呼吸困難，同時合并腎臟受累時，需完善ANCA、胸部CT 及肺泡液灌洗液確診。MPA 伴AH 是危重癥，早期使用激素聯(lián)合免疫抑制劑，輔以血漿置換、丙種球蛋白等治療可顯著降低患者的病死率。關于影響MPA 伴AH 的預后因素仍需多中心大樣本的研究來證實。