北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科教授荊志成團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)罕見病特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）的全新疾病基因前列腺素合成酶（PTGIS），該基因的罕見變異可解釋6.1%的IPAH患者病因。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，攜帶PTGIS 罕見變異的患者對(duì)前列環(huán)素類藥物治療更為敏感，或可為臨床精準(zhǔn)用藥提供指導(dǎo)。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·心臟病學(xué)》。

IPAH 是一種罕見惡性心血管疾病，病理機(jī)制不清，患者預(yù)后極差。BMPR2 是已知的最主要IPAH 致病基因，但僅能解釋14.5%的中國(guó)IPAH 患者遺傳病因，還有大量疾病相關(guān)基因未被揭示。

基于此，荊志成帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展臨床和基礎(chǔ)研究。去年，該團(tuán)隊(duì)完成首次中國(guó)人大樣本IPAH 臨床隊(duì)列全基因組遺傳研究，發(fā)現(xiàn)全新IPAH 致病基因BMP9，引起國(guó)際學(xué)術(shù)界高度關(guān)注。

《歐洲心臟雜志》還對(duì)此進(jìn)行了長(zhǎng)篇報(bào)道，介紹了該團(tuán)隊(duì)在心血管疾病的遺傳學(xué)、隊(duì)列研究以及新藥研發(fā)方面所取得的成就。

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)42 個(gè)不攜帶BMPR2 突變的IPAH 患者進(jìn)行全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)PTGIS 基因罕見變異在IPAH 患者中顯著聚集。隨后，擴(kuò)大樣本的驗(yàn)證表明，PTGIS 基因罕見變異在IPAH患者中發(fā)生頻率為6.1%，顯著高于健康對(duì)照人群0.8%的發(fā)生頻率，使IPAH 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升7.8 倍。

IPAH 患者中共發(fā)現(xiàn)三種PTGIS 基因罕見變異：一個(gè)剪接位點(diǎn)變異（c.521+1G ＞A）和兩個(gè)錯(cuò)義變異（p.R252Q 和p.A447T）。功能研究表明這三種變異均導(dǎo)致PTGIS 蛋白功能缺失：剪接位點(diǎn)變異導(dǎo)致錯(cuò)誤mRNA 剪接；兩個(gè)錯(cuò)義變異均顯著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素（PGI2）能力，也降低了PTGIS 蛋白保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，使血管內(nèi)皮細(xì)胞更易凋亡和受損。

更讓人興奮的是，PTGIS 罕見變異與IPAH 患者肺血管反應(yīng)性具有很強(qiáng)的相關(guān)性。線性回歸模型研究表明，與不攜帶PTGIS罕見變異患者相比，攜帶罕見變異患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明顯，心功能指數(shù)升高更明顯。這意味著攜帶PTGIS 罕見變異的患者對(duì)前列環(huán)素類藥物的肺血管反應(yīng)更敏感，很可能更適合進(jìn)行前列環(huán)素類藥物治療，說明PTGIS 罕見變異具有重要的指導(dǎo)臨床治療價(jià)值。

PTGIS 基因罕見變異的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)重大突破，不僅解釋了額外6.1%IPAH 患者的病因，亦可為臨床精準(zhǔn)用藥提供指導(dǎo)。