張冬梅，趙 芳，魏建國，鄭 珍，馮衛(wèi)中，梁文清

子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌(adenoid basal carcinoma, ABC)是一種罕見的上皮性腫瘤，占所有子宮頸惡性腫瘤不足1%[1]。好發(fā)于絕經(jīng)后女性。該腫瘤由基底樣細(xì)胞組成，類似于皮膚的基底細(xì)胞癌。單純的ABC通常無臨床癥狀且預(yù)后良好。因此一些作者建議用“腺樣基底細(xì)胞上皮瘤”來代替ABC和腺樣基底細(xì)胞增生(adenoid basal hyperplasia, ABH)，認(rèn)為該術(shù)語能更好地描述這些特殊病變的臨床病理學(xué)特征及良好的預(yù)后，并減少不必要的侵襲性治療的可能性。本文現(xiàn)報(bào)道4例子宮頸ABC，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型等，旨在提高對該腫瘤的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集2017年10月～2019年9月浙江省紹興市人民醫(yī)院診治的4例子宮頸ABC。臨床信息、影像學(xué)資料以及病理資料來自電子病歷系統(tǒng)記錄，隨訪資料來自電子病歷系統(tǒng)記錄及與臨床醫(yī)師或患者的電話溝通。以患者手術(shù)后第1天為隨訪起始點(diǎn)，隨訪截止日期為2019年12月底。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法。所用抗體包括p16、Ki-67、CK、EMA、CD117、p63、CK(34βE12)、p53、CK5/6、p40等。所有試劑均購自北京中杉金橋公司。

1.3 結(jié)果判讀CK、CK(34βE12)、CK5/6陽性為胞質(zhì)著棕黃色，p63、p53、p40、Ki-67陽性為胞核著棕黃色，CD117陽性為胞質(zhì)和(或)胞膜著棕黃色，p16陽性為胞核和胞質(zhì)著棕黃色。無陽性染色定義為陰性，陽性細(xì)胞百分比≤50%定義為局灶陽性，陽性細(xì)胞百分比>50%定義為彌漫陽性。癌巢浸潤深度測量方法為距離最近的鱗狀上皮基膜至腫瘤最深處。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征(1)患者年齡52～67歲，平均61.5歲，中位年齡65.5歲。(2)臨床癥狀：例1因反復(fù)心悸入院，入院期間行婦科檢查發(fā)現(xiàn)子宮頸病變。例2～4均因行子宮頸癌前篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮頸病變。例1～3均無陰道出血或排液。例4絕經(jīng)后出現(xiàn)接觸性出血，出血量漸增多。婦科檢查時(shí)4例均未發(fā)現(xiàn)明顯子宮頸病變。(3)術(shù)前HPV檢測：4例均有HPV感染，例1及例4均為HPV16陽性，例2為HPV16及HPV12陽性，例3為HPV16及HPV18陽性。(4)術(shù)前TCT檢測：例2～4均行TCT檢查，除例3未發(fā)現(xiàn)異常外，其余2例均查見高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions, HSIL)。(5)手術(shù)方式：4例患者在行LEEP術(shù)或子宮頸錐切術(shù)后均行子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)。例4還接受了雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃。本組4例患者的臨床病理特征見表1。

表1 4例子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌的臨床病理資料

2.2 病理檢查眼觀：例1～3子宮頸大體上無明顯改變。例4子宮頸近頸管處局灶質(zhì)地較硬，大小3.0 cm×1.6 cm×0.8 cm。鏡檢：4例被覆子宮頸鱗狀上皮均表現(xiàn)為HSIL并累及腺體。上皮下間質(zhì)內(nèi)可見離散的腫瘤細(xì)胞巢。鏡下ABC最大徑0.1～1.5 cm，浸潤深度0.3～0.6 cm，其中2例因表面黏膜上皮缺失，無法獲得精確的浸潤深度。瘤巢外周細(xì)胞呈明顯的柵欄狀排列，周圍間質(zhì)缺乏纖維增生性反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞呈均勻的圓形～卵圓形，胞質(zhì)稀少，細(xì)胞核深染、異型性小，核分裂少見，核仁不明顯。部分腫瘤細(xì)胞巢呈腺樣結(jié)構(gòu)(圖1)，局灶囊性擴(kuò)張，中央囊性腔隙內(nèi)可見壞死碎屑(圖2)。瘤巢有不同程度的鱗狀細(xì)胞分化，巢內(nèi)鱗狀細(xì)胞有輕至中度非典型性(圖3)。例4還可見浸潤性非角化性鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)。此癌性成分異型性更加明顯，核分裂多見，并呈浸潤性生長，癌巢周圍可見促纖維結(jié)締組織增生(圖4)。

圖1 腫瘤細(xì)胞巢呈腺樣結(jié)構(gòu)，外周細(xì)胞呈明顯的柵欄狀排列。腫瘤細(xì)胞呈均勻的圓形至卵圓形，胞質(zhì)稀少，細(xì)胞核深染、異型性小，核分裂少見，核仁不明顯 圖2 瘤細(xì)胞巢囊性擴(kuò)張，中央囊性腔隙內(nèi)可見壞死碎屑 圖3 腫瘤中央呈鱗狀上皮化生 圖4 浸潤性非角化性鱗狀細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞具有更大的核異型性，核分裂多見，并呈浸潤性生長，癌巢周圍可見促纖維結(jié)締組織增生 圖5 腺樣基底細(xì)胞癌中腺樣分化區(qū)域p63染色缺失。腺腔細(xì)胞(p63陰性)和周圍基底樣區(qū)域(p63陽性)之間染色存在明顯區(qū)別，EnVision兩步法 圖6 p63在鱗狀細(xì)胞癌中呈強(qiáng)陽性，EnVision兩步法 圖7 p16在腺樣基底細(xì)胞癌基底樣及腺樣區(qū)域均呈彌漫強(qiáng)陽性，EnVision兩步法 圖8 p16在鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域均呈彌漫強(qiáng)陽性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型p63在ABC中高表達(dá)，部分區(qū)域成熟鱗狀細(xì)胞巢染色減弱，局灶腺樣分化區(qū)域染色缺失。后者腺腔細(xì)胞(p63陰性)和外周基底樣區(qū)域(p63陽性)之間染色存在明顯區(qū)別(圖5)。p63在SCC中也呈彌漫強(qiáng)陽性(圖6)。p16在ABC基底樣及腺樣區(qū)域(圖7)以及SCC區(qū)域(圖8)均呈彌漫強(qiáng)陽性。Ki-67增殖指數(shù)根據(jù)不同的ABC形態(tài)學(xué)區(qū)域而變化。HSIL的Ki-67增殖指數(shù)較高(熱點(diǎn)區(qū)域腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)60%～80%)?；讟蛹?xì)胞Ki-67增殖指數(shù)顯著降低(10%～30%)，腺樣分化區(qū)域Ki-67增殖指數(shù)更低。在SCC中，Ki-67染色在所有腫瘤區(qū)域的強(qiáng)度不均勻(30%～60%)，但指數(shù)明顯高于ABC區(qū)域。此外，ABC及SCC中CK(34βE12)、CK5/6及p40均陽性，CD117陰性，1例p53陽性。

2.4 病理診斷例1～3在LEEP術(shù)切除標(biāo)本或錐切標(biāo)本中診斷為HSIL累及腺體，合并ABC，切緣陰性。隨后的子宮切除標(biāo)本中未見腫瘤殘留。例4在子宮切除標(biāo)本中診斷為非角化型SCC，部分呈ABC結(jié)構(gòu)，雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。

2.5 預(yù)后4例患者隨訪3～24個(gè)月，平均13個(gè)月，隨訪期間預(yù)后均良好。

3 討論

子宮頸ABC是由Baggish和Woodruff[2]于1966年首次提出的一種具有獨(dú)特臨床病理特征且預(yù)后良好的腫瘤實(shí)體。多見于老年女性，但也有發(fā)生于年輕婦女的報(bào)道[3-6]。這些患者通常無特殊臨床表現(xiàn)，多由于細(xì)胞學(xué)異常而就診。該腫瘤與高危型HPV感染有關(guān)，尤其是HPV16型。與文獻(xiàn)報(bào)道一致，本組病例均為老年女性，HPV16均陽性，2例還合并HPV12、HPV18感染，TCT檢查3例中2例為HSIL。

子宮頸ABC大體上通常無明顯變化。鏡下大部分病例合并HSIL。ABC主要是由排列成小葉狀結(jié)構(gòu)的小基底樣細(xì)胞巢組成，浸潤表淺子宮頸間質(zhì)。瘤細(xì)胞核圓形至卵圓形，胞質(zhì)稀少。巢周細(xì)胞呈柵欄狀排列，中央可為明顯成熟的鱗狀細(xì)胞分化，局灶可呈腺樣分化。巢內(nèi)可形成含有壞死碎屑的中央囊性腔隙，有時(shí)病變明顯囊性擴(kuò)張，出現(xiàn)類似腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)的篩狀結(jié)構(gòu)。瘤巢周圍間質(zhì)無纖維增生性反應(yīng)，可出現(xiàn)間質(zhì)水腫或疏松及少量淋巴漿細(xì)胞浸潤。Kuroda等[7]發(fā)現(xiàn)腫瘤間質(zhì)中CD34陽性和CD31陰性的間質(zhì)細(xì)胞即成纖維細(xì)胞數(shù)量少于正常子宮頸間質(zhì)，因此認(rèn)為ABC中CD34陽性成纖維細(xì)胞的減少可能為腫瘤浸潤的早期間質(zhì)反應(yīng)。ABC細(xì)胞巢無壞死、神經(jīng)周圍浸潤、淋巴血管浸潤[1]。ABC可與其它腫瘤混合存在，最常見的是SCC，其次為ACC、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或癌肉瘤[8]。免疫組化標(biāo)記p16呈彌漫陽性。p63在周圍基底細(xì)胞染色較強(qiáng)，而成熟鱗狀細(xì)胞巢及腺樣分化灶中染色減弱或缺失。CK5/6在基底細(xì)胞中呈強(qiáng)陽性。p53在ABC中可呈陽性，支持病變的腫瘤性質(zhì)。本組中3例為單純ABC，1例伴有浸潤性非角化型SCC。與文獻(xiàn)報(bào)道類似，腫瘤細(xì)胞p16、p63、CK5/6、p40等均呈陽性。

目前對子宮頸ABC的分類仍存在爭議。在WHO(2014)子宮頸腫瘤分類中，建議只有評價(jià)整個(gè)腫瘤均為單純低級別腫瘤時(shí)才稱為ABC，任何亞型的浸潤性癌與ABC共存時(shí)均應(yīng)診斷為“混合型癌”。按照此標(biāo)準(zhǔn)，本組例4應(yīng)診斷為混合型癌。

ABC主要與以下腫瘤相鑒別：(1)ACC：該腫瘤很少發(fā)生于女性生殖器官，如果發(fā)生，主要在子宮頸、前庭腺和子宮內(nèi)膜。常見癥狀為絕經(jīng)后出血，在盆腔檢查中可見明顯腫塊。組織學(xué)上，細(xì)胞多形性、核分裂和間質(zhì)反應(yīng)增加，可見腫瘤性壞死、神經(jīng)周圍和淋巴血管浸潤和轉(zhuǎn)移[9]。免疫組化標(biāo)記CD117、IV型膠原和層粘連蛋白強(qiáng)陽性，而在ABC中均陰性。(2)基底樣鱗狀細(xì)胞癌(basaloid squamous cell carcinoma, BSCC)：屬于高級別浸潤性腫瘤，細(xì)胞異形性明顯，核分裂易見。常見“地圖樣”或“粉刺樣”壞死[10]。腫瘤細(xì)胞CK7[11]、CK17[12]呈彌漫強(qiáng)陽性，而在ABC中一般呈陰性。BSCC的Ki-67增殖指數(shù)明顯高于ABC。(3)ABH：多表現(xiàn)為基底細(xì)胞出芽樣增生，一般位置表淺且與被覆上皮相連。鑒別ABH和ABC最可靠的形態(tài)學(xué)參數(shù)是病變的深度及大小，前者浸潤深度一般小于1 mm[12]。此外，鱗狀細(xì)胞分化在ABH中罕見，而在ABC中為常見表現(xiàn)。ABH通常無HPV感染，p16一般陰性或呈斑片狀胞質(zhì)染色。

子宮頸ABC的組織學(xué)起源尚不清楚，目前普遍認(rèn)為腫瘤由子宮頸上皮的多能儲備細(xì)胞發(fā)展而來，故可表現(xiàn)為鱗狀或腺樣分化。關(guān)于混合型癌中ABC與其它分化類型的腫瘤之間的關(guān)系目前尚不清楚。Shi等[13]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，ABC與SCC組成的混合型癌很可能是伴鱗狀細(xì)胞分化的ABC的單克隆起源，而非碰撞瘤。具有ABC樣特征的SCC中的ABC樣成分可能是SCC成分的前體。

單純ABC或僅合并CIN者預(yù)后良好。在混合型癌中，預(yù)后主要取決于相關(guān)惡性腫瘤的組織學(xué)類型、臨床分期及其他臨床參數(shù)。治療方法包括子宮頸錐切、LEEP切除、子宮切除等。

綜上，子宮頸ABC罕見，形態(tài)學(xué)具有一定的迷惑性，存在漏診或誤診的風(fēng)險(xiǎn)。ABC常合并子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變，偶爾可合并其他類型的腫瘤，故應(yīng)保證充分的取材，排除有無合并其他更具侵襲性的腫瘤亞型。