金汝佳，王青杰，馬怡暉

惡性橫紋肌樣瘤(malignant rhabdoid tumor, MRT)是一種好發(fā)于兒童的較少見的高度惡性腫瘤，多見于腎，亦可見于腎外軟組織、中樞神經系統(tǒng)及少數其它實質性臟器。腎惡性橫紋肌樣瘤(malignant rhabdoid tumor of the kidney, MRTK)約占兒童腎臟惡性腫瘤的2%[1]。Kohashi等[2]在腎外軟組織發(fā)現(xiàn)了具有惡性橫紋肌樣細胞特征的腫瘤，并同時伴有整合酶相互作用分子1(integrase interactor 1, INI-1)表達缺失，稱其為腎外軟組織惡性橫紋肌樣瘤(extrarenal malignant rhabdoid tumor, E-MRT)。雖然MRT現(xiàn)在被認為是一個獨立的實體，但仍缺乏統(tǒng)一的治療策略。本文回顧性分析9例兒童MRT的臨床及病理資料，并復習相關文獻，探討其臨床表現(xiàn)、病理學特征、鑒別診斷及預后，旨在提高對兒童MRT的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年1月～2018年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科存檔的手術切除并經病理確診的MRT患兒9例，男性7例，女性2例。其中包括4例腎內MRT和5例腎外MRT。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片、常規(guī)HE染色；免疫組化染色采用Roche BenchMark XT全自動免疫組化檢測儀，所用抗體包括vimentin、EMA、desmin、Ki-67、SMA等均為即用型抗體，其中vimentin、SMA、S-100購自北京中杉金橋公司，EMA及NSE購自上海杰浩生物公司，其余均購自福州邁新公司。所有病理切片均由兩位高年資病理醫(yī)師復核診斷。

2 結果

2.1 臨床特征患兒年齡1個月～9歲，平均3.3歲，中位1.2歲。4例腎內MRT臨床表現(xiàn)為腹部腫塊伴肉眼血尿3例，腹部腫塊伴腹痛1例，確診時有1例發(fā)生于右腎的患兒已發(fā)生雙肺轉移；5例腎外MRT，表現(xiàn)為左側口底及頦下腫大1例，膀胱腫物伴肉眼血尿1例，3例發(fā)生于臀部及四肢。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤體積通常較大，呈結節(jié)狀或不規(guī)則團塊狀。腎內瘤體最大徑5.0～10.0 cm，腎外瘤體1.0～9.0 cm。局部區(qū)域囊性變，常見出血、壞死，有時可見衛(wèi)星結節(jié)和包膜侵犯，提示腫瘤的浸潤與轉移。

2.2.2鏡檢 鏡下見核大深染的腫瘤細胞均勻一致排列成不相黏附的巢狀或實性片狀；瘤細胞體積大，呈圓形、卵圓形或多邊形，胞質豐富，嗜伊紅色，內含PAS陽性的球形毛玻璃樣包涵體，類似橫紋肌細胞(圖1)；核偏位，可為分葉狀，染色質呈空泡狀，可見明顯核仁，瘤體內壞死及核分裂象常見。

圖1 惡性橫紋肌樣瘤細胞體積大，呈圓形、卵圓形或多邊形，胞質豐富，類似橫紋肌細胞 圖2 腫瘤細胞膜表達CK(AE1/AE3)，EnVision法 圖3 腫瘤細胞質表達Syn，EnVision法 圖4 腫瘤細胞核表達S-100，EnVision法 圖5 腫瘤細胞INI-1表達缺失，EnVision法 圖6 腫瘤細胞核呈Ki-67高表達，EnVision法

2.3 免疫表型瘤細胞CK(AE1/AE3)(圖2)、EMA、vimentin、Syn(圖3)、S-100(圖4)和NSE均陽性；MyoD1、desmin和INI-1(圖5)均陰性；Ki-67增殖指數30%～70%，平均52.3%(圖6)。

2.4 隨訪8例患兒獲得隨訪資料，隨訪時間8～49個月，平均19個月。3例患兒于術后接受化療，5例放棄治療。4例腎內MRT患兒均死亡，平均生存期10個月，3例軟組織MRT患兒尚健在(表1)。

表1 9例兒童惡性橫紋肌樣瘤患者臨床病理資料

3 討論

MRT是一種起源未明的較為少見的高侵襲性惡性腫瘤，好發(fā)于低齡兒童，男性多見，多合并高鈣血癥。腫瘤分期和發(fā)病年齡是唯一明確的預后因素[3]，Cheng等[4]研究證實腫瘤晚期和確診年齡≤12個月與較差的生存期顯著相關。MRT可發(fā)生于身體任何部位，根據其主要發(fā)生部位的不同，將其分為腎內MRT及腎外軟組織MRT，其腫瘤具有顯著異型的橫紋肌樣細胞特點及22號染色體INI-1基因表達缺失。

目前文獻報道的原發(fā)性膀胱MRT不足10例[5]。本例膀胱MRT患兒因肉眼血尿就診，超聲提示膀胱右前側壁近輸尿管開口處可見異常回聲，伴右側輸尿管擴張；CT檢查發(fā)現(xiàn)膀胱右前壁可見一大小25.1 mm×18.8 mm的團塊狀軟組織密度影，增強后中度強化，臨床診斷為膀胱占位。遂行單純膀胱腫物切除，術后送病理檢查，光鏡下可見腫瘤組織由不相黏附的呈圓形或卵圓形的橫紋肌樣細胞組成，呈巢團狀或實性片狀排列，核仁明顯，浸潤至膀胱全層，可見神經侵犯及脈管內癌栓，并見瘤體內壞死及出血。免疫組化結果顯示上皮源性標志物CK(AE1/AE3)、EMA陽性，肌源性標志物desmin、Myogenin陰性，INI-1陰性，Ki-67增殖指數達30%。

MRT缺少特征性的臨床特點、實驗室及影像學表現(xiàn)，最終確診需依賴病理檢查。MRT體積通常較大，無包膜，質地較軟，呈魚肉狀，常伴有出血、壞死。鏡下腫瘤細胞彌漫侵襲性生長，可見大量橫紋肌樣細胞，有豐富的嗜酸性胞質但無橫紋，細胞體積較大，邊界清晰。細胞核質比高，核仁突出，核偏于細胞一側，偶見腫瘤細胞胞質內淡染嗜酸性包涵體，壞死及核分裂象常見。電鏡下瘤細胞胞質內可見嗜酸性包涵體由輪狀排列的中間絲組成，細胞間連接發(fā)育不良。免疫組化染色顯示腫瘤細胞呈上皮源性、間葉源性及神經源性的多向分化表達，明確表達上皮來源的CK、EMA，間充質起源的vimentin，神經源性標記Syn及NSE，Ki-67增殖指數高。

INI-1表達缺失是MRT的特異性標記。SMARCB1/INI-1基因屬于ATP依賴的SWI/SNF染色質重構復合物的核心，其在基因調控、基因轉錄和細胞譜系分化中起到重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有的MRT病例中，均存在INI-1表達缺失[6]。該復合物的一個核心亞基已經明確為腫瘤抑制基因，即SMARCB1(SNF5/INI-1/BAF47)，SMARCB1的突變和失活已被確定為導致兒童MRT的潛在機制[7]。正確診斷MRT，尚需與伴隨有22q11.2上SMARCB1/INI-1等位基因失活致SMARCB1/INI-1蛋白表達缺失的腫瘤病變鑒別。(1)近端型上皮樣肉瘤(proximaltype epithelial sarcoma, PES)：平均發(fā)病年齡40歲，生長方式呈多結節(jié)狀，50%～70%的病例表達CD34[8]。(2)腎髓質癌(renal medullary carcinoma,RMC)：病變主要位于腎髓質，且患者多伴有鐮刀型紅細胞貧血，免疫組化標記CK、EMA、vimentin陽性。(3)上皮樣惡性神經鞘膜瘤(epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor,EMPNST)：發(fā)生部位多起源于大神經，S-100陽性[9]。(4)滑膜肉瘤：約90%以上的滑膜肉瘤具有SYT-SSX融合基因，可通過FISH或RT-PCR技術檢測[10]。

MRT早期診斷率不高，一經發(fā)現(xiàn)多數已發(fā)生浸潤及遠處轉移，病死率高，5年生存率不足50%[11]。可采用多模式的治療方法，如手術治療、放療、化療和大劑量化療序貫自體造血干細胞移植[12]。本院5例腎外軟組織MRT患兒中，有3例至今生存狀況良好，未見明顯復發(fā)傾向，而發(fā)生于腎內者均于確診后1年內死亡。Katsumi等[13]研究曲妥珠單抗通過利用效應細胞的抗體依賴性細胞毒作用對MRT細胞產生抗腫瘤作用，而IL-2可增強曲妥珠單抗對MRT腫瘤細胞的細胞毒性，此類藥物研究可能在不遠的將來為MRT患者帶來福音。該病目前仍缺乏有效的治療方案，應盡可能手術完整切除腫瘤，并輔以多種放、化療策略，以期提高患兒的生存時間。

MRT是一種罕見的好發(fā)于嬰幼兒的高度惡性肉瘤，具有相對獨特的病理學形態(tài)特點，并伴有INI-1基因表達缺失。病理診斷應與多種其它惡性間葉源性腫瘤鑒別。腎外MRT預后相對較好，而腎內者預后不佳，病死率高。手術切除+放、化療是目前治療MRT的首選方法，而新的有效的靶向及化療藥物需要進一步探索實踐。