張 姍，馮振中， 楊寧寧，閆文天，黃雨晨，陳紅春，李 楠，秦燕子，蔡兆根

甲狀腺交界性腫瘤具有惰性生物學行為，2000年Williams[1]首次提出惡性潛能未定的高分化腫瘤(well differentiated tumours of uncertain malignant potential, WDT-UMP)和惡性潛能未定的濾泡性腫瘤(follicular tumour of uncertain malignant potential, FT-UMP)的概念。WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類提出甲狀腺交界性腫瘤的概念，包括透明變梁狀腫瘤(hyalinizing trabecular tumour, HTT)和其他包裹性濾泡性腫瘤[2-3]。包裹性濾泡性腫瘤主要分為惡性潛能未定的腫瘤(tumor of uncertain malignant potential, T-UMP)和具有乳頭狀核特點的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)兩類[2]。T-UMP按是否有甲狀腺乳頭狀癌核特征(papillary thyroid carcinoma-type nuclear changes, PTC-N)分為兩類：FT-UMP指缺乏PTC-N的UMP、WDT-UMP指有明確或不確定性PTC-N的UMP[2-3]。本文回顧性分析40例甲狀腺交界性腫瘤，探討其臨床病理學特征、免疫表型及預后，旨在為臨床病理診斷和治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2012年1月～2017年12月蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病理科診斷的40例甲狀腺交界性腫瘤，其中HTT 1例，WDT-UMP 15例，F(xiàn)T-UMP 17例，NIFTP 7例。臨床隨訪21～74個月。

1.2 方法所有HE染色切片均經(jīng)兩位高年資病理醫(yī)師復查，標記組織塊代表性區(qū)域，評估組織學特征。免疫組化染色采用EliVision 法，一抗Galectin-3、TTF-1、Calcitonin、CK19、CD56、MC、Tg、TPO、Syn及Ki-67均購自福州邁新公司，染色步驟嚴格按試劑盒說明書進行，DAB顯色，鏡下觀察。采用PBS作為陰性對照，試劑盒中提供的陽性片作為陽性對照。

1.3 結(jié)果判斷TTF-1、Cyclin D1、Ki-67定位于細胞核，CK19、TPO、Tg定位于細胞質(zhì)，CD56、MC定位于細胞膜，Galectin-3定位于細胞核/細胞質(zhì)，Syn定位于細胞質(zhì)/細胞膜。按陽性細胞著色強度計分：未著色為0分，淺棕色為1分，棕黃色為2分，深棕褐色為3分；按陽性細胞數(shù)所占百分比計分：陽性細胞數(shù)≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，76%～100%為4分。將兩項得分結(jié)果相乘：總分<3分為陰性；3～5分為弱陽性；≥6分為強陽性。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征40例患者中男性8例，女性32例，中位年齡52歲(范圍20～80歲)。14例左側(cè)占位，11例右側(cè)占位，15例雙側(cè)(及峽部)占位。21例單發(fā)，11例多發(fā)，8例未見明顯結(jié)節(jié)。所有病例均行單純甲狀腺腺葉切除術(shù)，術(shù)后未行其他治療。隨訪21～74個月：僅2例WDT-UMP發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余預后良好，未見復發(fā)及因該病死亡的病例。

2.2 眼觀腫瘤中位直徑2.2 cm(范圍0.4～8.0 cm)，切面灰白、灰紅色，23例為單發(fā)，12例為多發(fā)，5例未見明顯結(jié)節(jié)。其中6例伴囊性變，5例伴鈣化，1例伴膠原化。

2.3 鏡檢

2.3.1HTT 腫瘤界清、無包膜，無血管浸潤；呈小梁狀生長，小梁間見均質(zhì)紅染的玻璃樣物；細胞呈卵圓形或紡錘形，核垂直于小梁的長軸生長；胞質(zhì)豐富，呈透明嗜酸性，含大量玻璃樣物(圖1A)。

2.3.2WDT-UMP 腫瘤界清、有包膜，可疑血管浸潤，局灶濾泡狀增生，核大空染；部分腫瘤間質(zhì)纖維化，血管豐富，未見明顯血管浸潤；部分濾泡上皮呈乳頭狀增生，局部有PTC-N(圖1B、C)。

2.3.3FT-UMP 腫瘤包膜完整，以濾泡增生為主，可見濾泡上皮穿插于包膜內(nèi)，可疑包膜浸潤；部分腫瘤見膠原增生，包膜顯著增厚伴膠原化，并分割增生的濾泡上皮；部分腫瘤呈結(jié)節(jié)狀增生，可見濾泡垂直于纖維包膜生長，無血管和包膜浸潤(圖1D、E)。

2.3.4NIFTP 7例腫瘤均界清，有包膜，無血管和包膜侵犯；呈濾泡狀生長，有PTC-N；未見砂礫體，核分裂象少見(圖1F)。

圖1 A.透明變梁狀腫瘤細胞拉長呈小梁狀生長，小梁間見均質(zhì)紅染玻璃樣物；B.惡性潛能未定的高分化腫瘤由高分化濾泡組成，局部呈乳頭狀結(jié)構(gòu)；C.惡性潛能未定的高分化腫瘤濾泡上皮呈乳頭狀增生，局部細胞有甲狀腺乳頭狀癌核特征；D.惡性潛能未定的濾泡性腫瘤包膜完整，局部見濾泡上皮穿插于包膜內(nèi)；E.具有乳頭狀核特點的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤包膜完整，無血管和包膜侵犯；F.具有乳頭狀核特點的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤細胞多呈濾泡狀生長，細胞核有甲狀腺乳頭狀癌核特征 圖2 A.CK19在惡性潛能未定的高分化腫瘤的細胞質(zhì)及細胞膜中呈強陽性，EliVision法；B.CD56在惡性潛能未定的濾泡性腫瘤細胞膜中呈陽性，EliVision法

2.4 免疫表型甲狀腺交界性腫瘤TTF-1均陽性，Galectin-3、Cyclin D1、CK19(圖2A)、CD56(圖2B)部分陽性，Ki-67增殖指數(shù)多數(shù)<5%(表1)。

表1 40例甲狀腺交界性腫瘤的免疫表型

3 討論

3.1 臨床特征甲狀腺交界性腫瘤是一類臨床表現(xiàn)傾向良性的腫瘤，生存率較高。其中，HTT于1987年由Carney等[4]首次報道，好發(fā)于21～79歲，男女比為1 ∶6。臨床癥狀主要為甲狀腺腫大；超聲常顯示實性回聲伴豐富血流信號。WDT-UMP于2000年由Willams[1]首次提出，好發(fā)于30～57歲，男女比為1 ∶2。NIFTP于2016年Nikiforov等[5]首次提出，好發(fā)于40～60歲，男女比約1 ∶3，后納入WHO(2017)內(nèi)分泌腫瘤分類中，與浸潤性包裹性甲狀腺乳頭狀癌的濾泡亞型(encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，EFVPTC)有不同的臨床表現(xiàn)[6]，目前認為其傾向良性，預后良好[7]。本組40例患者中男女比為1 ∶4，中位年齡52歲，隨訪患者僅2例WDT-UMP有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余均預后較好，生物學行為傾向良性。

3.2 病理特征該腫瘤具有特定的組織學形態(tài)和較明確的診斷標準。HTT包膜較完整，呈小梁狀生長，小梁間可見玻璃樣變，無脈管、包膜或甲狀腺實質(zhì)的侵犯[8]。WDT-UMP包膜完整，呈濾泡性生長，診斷要點[3]：(1)伴可疑包膜或脈管浸潤；(2)具有PTC-N；(3)包裹性濾泡生長模式。FT-UMP多有包膜，由分化好的濾泡上皮組成，可疑包膜侵犯，但缺乏PTC-N。NIFTP是一種具有PTC-N的甲狀腺濾泡性的非浸潤性腫瘤，診斷標準[3]：(1)有薄卻完整的包膜或與周圍組織分界明顯；(2)濾泡生長模式，無砂礫體；(3)有PTC-N；(4)無淋巴管-血管和包膜侵犯；(5)無腫瘤壞死；(6)低核分裂活性。

免疫表型：腫瘤細胞常高表達甲狀腺濾泡上皮性標志，Ki-67增殖指數(shù)較低。Zhu等[9]發(fā)現(xiàn)，HTT的HBME-1均陰性，CK19和Galectin-3多陰性。Scognamiglio等[10]對WDT-UMP、PTC、甲狀腺濾泡腺瘤(follicular adenoma,FA)進行Galectin-3、HBME-1及CK19的標記，F(xiàn)A組基本陰性，PTC組表達強陽性，WDT-UMP組表達介于PTC與FA之間，且顯著低于PTC組。NIFTP的Cyclin D1、Galectin-3和CK19可呈不同程度陽性[11]。PD-L1可幫助鑒別NIFTP與EFVPTC，其高表達提示腫瘤預后差[12]。本組TTF-1均陽性，Tg、Galectin-3、CD56、CK19、Ki-67部分陽性，Calcitonin、CgA、S-100均陰性，與文獻[8,12]基本一致。

3.3 分子遺傳學特征其分子改變和PTC存在明顯差異。HTT存在類似甲狀腺腺瘤的RET/PTC基因重排，通常無BRAF基因突變[13]。趙翠等[14]在30例WDT-UMP中未檢出BRAF突變，僅2例檢出RET/PTC基因重排。部分NIFTP與濾泡性腫瘤相似，存在RAS基因突變；而經(jīng)典的PTC則大多發(fā)生BRAF基因突變[5]。Rivera等[15]發(fā)現(xiàn)28例NIFTP和EFVPTC中，NIFTP發(fā)生RAS突變者占36%，均無BRAF突變；EFVPTC則與此相反。

3.4 鑒別診斷(1)甲狀腺髓樣癌：腫瘤間質(zhì)剛果紅染色陽性，PAS染色陰性，Calitonin及神經(jīng)內(nèi)分泌標志物陽性；HTT間質(zhì)剛果紅染色及PAS染色與之相反。(2)甲狀腺濾泡性腺瘤：包膜完整且濾泡局限在包膜內(nèi)生長，缺乏包膜或血管浸潤，缺少PTC-N，可與UMP鑒別。(3)濾泡亞型的浸潤性包裹性甲狀腺乳頭狀癌：其臨床病理特征與NIFTP相似，前者有小灶包膜和(或)脈管浸潤，真性乳頭結(jié)構(gòu)>1%，且NIFTP可發(fā)生RAS突變但無BRAF突變；EFVPTC則反之。

3.5 治療及預后手術(shù)完整切除是主要治療方法。Carney等[8]回顧性分析119例HTT均采取單純甲狀腺切除術(shù)，多表現(xiàn)良性的形態(tài)學及生物學行為，僅1例見血管和包膜侵犯伴肺轉(zhuǎn)移。在WDT-UMP和FT-UMP手術(shù)標本中，常無浸潤和淋巴結(jié)累犯，隨訪后無轉(zhuǎn)移或復發(fā)[16-17]。WDT-UMP的生物學行為更傾向良性，復發(fā)、轉(zhuǎn)移率低，生存率高[18]。Hofman等[16]回顧性分析15例FT-UMP，僅1例傾向低度惡性行為。Nikiforor等[5,11]對109例NIFTP進行隨訪，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或死亡，提示該腫瘤為惰性，術(shù)后無需預防性治療，但需密切隨訪并定期檢查。本組40例均行單純甲狀腺腺葉切除術(shù)，術(shù)后無其他治療，隨訪21～74個月，隨訪的35例僅2例WDT-UMP出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余預后良好，均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復發(fā)。

綜上所述，甲狀腺交界性腫瘤是一類具有惰性生物學行為的腫瘤，該腫瘤具有特定的組織形態(tài)學特征、免疫表型及分子特征，在生物學行為及臨床表現(xiàn)上較一致，均為惰性，預后良好，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移及復發(fā)。通過病理形態(tài)和輔助檢查，可提高診斷準確性，以避免過度治療，提高患者生存質(zhì)量。