周偉燕，劉慶香，劉珍妮，鄧宇航，張傳寶(.北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心 北京市臨床檢驗(yàn)工程技術(shù)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京00730； 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京00730)

精確診斷和治療離不開(kāi)準(zhǔn)確可比的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。臨床專家在推薦和制定醫(yī)學(xué)決定水平和診斷切點(diǎn)的時(shí)候，往往不考慮測(cè)量系統(tǒng)之間的區(qū)別，因此無(wú)論是哪種方法或哪家實(shí)驗(yàn)室得出的結(jié)果都應(yīng)該準(zhǔn)確可比。計(jì)量溯源能使檢測(cè)結(jié)果溯源到高級(jí)別的參考系統(tǒng)，是保證終端實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可比、實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的重要途徑[1]。本文就計(jì)量溯源性和參考系統(tǒng)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行介紹和總結(jié)。

1 計(jì)量溯源性

計(jì)量溯源性(metrological traceability)是測(cè)量結(jié)果的一種屬性，也稱“量值溯源”，通過(guò)文件規(guī)定的不間斷的校準(zhǔn)鏈將測(cè)量結(jié)果與參考標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)系起來(lái)，校準(zhǔn)鏈中的每項(xiàng)校準(zhǔn)均會(huì)引入測(cè)量不確定度[2]。計(jì)量溯源是確保在不同時(shí)間和/或不同實(shí)驗(yàn)室的測(cè)量結(jié)果具有可比性和同質(zhì)化的過(guò)程。計(jì)量溯源的理想目標(biāo)是，終端實(shí)驗(yàn)室與最高等級(jí)的參考測(cè)量程序測(cè)定同一患者樣本得到相同結(jié)果，均可溯源至國(guó)際單位制(SI)單位[3]。當(dāng)不能溯源到SI單位時(shí)，結(jié)果的可比性可通過(guò)其他不太理想的方式實(shí)現(xiàn)，如通過(guò)約定的測(cè)量程序或校準(zhǔn)物暫時(shí)實(shí)現(xiàn)一致化。

計(jì)量溯源最初是為了商業(yè)而發(fā)展的，在物理和化學(xué)領(lǐng)域發(fā)展較早較成熟，在這些領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)測(cè)量結(jié)果溯源到SI單位相對(duì)簡(jiǎn)單，因?yàn)闇y(cè)量的量如質(zhì)量或長(zhǎng)度等都是具有明確定義的量，通?？梢杂锰囟ǚ椒ㄖ苯訙y(cè)量。相比之下，臨床實(shí)驗(yàn)室的待測(cè)量則較為復(fù)雜，通常為復(fù)雜基質(zhì)(如血清)中的生物標(biāo)志物，很難根據(jù)分子結(jié)構(gòu)和質(zhì)量進(jìn)行明確定義。除了細(xì)胞計(jì)數(shù)這類(lèi)可以直接測(cè)量的項(xiàng)目之外，絕大部分待測(cè)物都無(wú)法通過(guò)檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行直接測(cè)量，因此檢測(cè)結(jié)果受影響的因素較多，結(jié)果可比性較差。

檢測(cè)是臨床實(shí)驗(yàn)室的核心活動(dòng)，應(yīng)確保檢測(cè)結(jié)果溯源到可獲得的最高參考標(biāo)準(zhǔn)[4]，這對(duì)改善結(jié)果的可比性至關(guān)重要，有助于促進(jìn)統(tǒng)一的參考區(qū)間的使用及臨床研究和循證醫(yī)學(xué)研究。1979年，Tietz[5]在其文章中主張臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域可通過(guò)“全面、連貫的測(cè)量系統(tǒng)”模式實(shí)現(xiàn)測(cè)量結(jié)果的量值溯源，此測(cè)量系統(tǒng)含有不同層次，包括決定性方法、參考方法和參考物質(zhì)。得益于Tietz的倡導(dǎo)和臨床檢驗(yàn)工作者的努力，計(jì)量溯源性在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展良好，可有效改善患者的診療水平，降低重復(fù)測(cè)量次數(shù)，減少醫(yī)療支出。研究顯示，膽固醇測(cè)量出現(xiàn)3%正偏倚時(shí)會(huì)使確診為高膽固醇血癥的患者增加約9%，而10%的正偏倚會(huì)使患者假陽(yáng)性率增加約28%[6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)通過(guò)實(shí)施膽固醇標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃，降低了實(shí)驗(yàn)室間檢測(cè)變異(CV從18%降到<5%)。由于減少了重復(fù)檢測(cè)和診斷錯(cuò)誤，每年可節(jié)省超過(guò)1億美元的醫(yī)療費(fèi)用[7]。因此，建立計(jì)量溯源是臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域應(yīng)積極開(kāi)展的一項(xiàng)重要任務(wù)。

2 ISO 17511

為了指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)室和診斷試劑廠家進(jìn)行計(jì)量溯源，2003年國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)發(fā)布了第1版ISO 17511:2003[8]，旨在為臨床實(shí)驗(yàn)室校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的賦值提供計(jì)量溯源性策略。此標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施使計(jì)量溯源的概念深入臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域，極大地促進(jìn)了臨床檢驗(yàn)工作標(biāo)準(zhǔn)化，提高了檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性。我國(guó)也將此標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)指南[9-10]。此版標(biāo)準(zhǔn)具有一定的局限性，如：不適用于酶學(xué)項(xiàng)目，酶學(xué)相應(yīng)的溯源標(biāo)準(zhǔn)為ISO 18153:2003[11-12]；未說(shuō)明須溯源的質(zhì)控品為何種質(zhì)控品；重點(diǎn)并非終端臨床樣本檢測(cè)結(jié)果的溯源性。在此后十多年里，此標(biāo)準(zhǔn)分別于2013年11月、2014年4月、2014年10月、2015年4月、2015年11月進(jìn)行了多次修訂，并于2020年4月發(fā)布了第2版ISO 17511:2020[13]。

2.1第2版對(duì)第1版的修訂要點(diǎn) 新版將ISO 18153酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性的重要概念整合進(jìn)來(lái)，提供了催化活性和催化活性濃度的計(jì)量溯源路徑；規(guī)定酶催化活性濃度可溯源到SI單位。

新版修改了標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)題和范圍，賦值的溯源性要求從校準(zhǔn)品和質(zhì)控品擴(kuò)展到患者樣本，明確樣本檢測(cè)結(jié)果應(yīng)能追溯到目前可獲得的最高級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)。

新版更新了專用術(shù)語(yǔ)的規(guī)范性引用文件，刪除了國(guó)際計(jì)量學(xué)基礎(chǔ)和通用術(shù)語(yǔ)(第2版，ISO，日內(nèi)瓦，1993)和ISO 指南35：1989。

新版明確定義體外診斷設(shè)備制造商在校準(zhǔn)品、正確度質(zhì)控品和患者樣本賦值中建立和記錄計(jì)量溯源信息方面的要求。

新版增加了計(jì)量溯源校準(zhǔn)等級(jí)的新模式，如酶催化濃度測(cè)量的模式(以前在ISO 18153：2003談及)以及賦值溯源到國(guó)際一致化方案的情況(ISO 21151的要求)

2.2校準(zhǔn)等級(jí)的劃分 第1版將溯源校準(zhǔn)等級(jí)分為5類(lèi)，第1類(lèi)可溯源到SI單位，其余4類(lèi)均不可溯源到SI單位。第2版修改為6種校準(zhǔn)等級(jí)，前3類(lèi)均具有參考測(cè)量程序(reference measurement procedure，RMP)，可溯源到SI單位。第1版和第2版校準(zhǔn)等級(jí)的比較見(jiàn)表1。第2版中強(qiáng)調(diào)校準(zhǔn)等級(jí)中的二級(jí)校準(zhǔn)品、體外診斷醫(yī)療器械(簡(jiǎn)稱IVD MD)工作校準(zhǔn)品、IVD MD產(chǎn)品校準(zhǔn)品互通性的重要性。

表1 2003版和2020版ISO17511校準(zhǔn)等級(jí)的區(qū)別和比較

2.2.1具有RMP和一級(jí)參考物質(zhì)(RM)的情況 可溯源至SI單位(圖1)：此模式為最理想的校準(zhǔn)溯源模式，終端用戶檢測(cè)結(jié)果可溯源到最高等級(jí)的一級(jí)RM，被測(cè)量的校準(zhǔn)等級(jí)得到己有的RMP(p.3)和一級(jí)RM(m.1，有證參考物質(zhì)CRM)支持并可完全溯源到SI單位。此處的RMP(p.3)即指滿足ISO 15193要求的RMP，如NIST建立的同位素稀釋氣相色譜質(zhì)譜法和我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心(NCCL)建立的測(cè)定血清膽固醇的RMP。我們通常所說(shuō)的參考方法大多是指RMP(p.3)，此程序經(jīng)過(guò)一級(jí)RM校準(zhǔn)，并對(duì)二級(jí)RM(m.3，一般為具有互通性的基質(zhì)參考物質(zhì)，如多項(xiàng)目冰凍血清參考物質(zhì)NIST SRM909C，我國(guó)血脂冰凍血清一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)GBW09178等)賦值。滿足此模式的項(xiàng)目通常為化學(xué)定義明確的小分子化合物，包括電解質(zhì)類(lèi)物質(zhì)(如鉀、鈉、氯、鎂、鈣、鋰離子等)、代謝物類(lèi)物質(zhì)(如膽固醇、三酰甘油、葡萄糖、肌酐、尿酸、尿素等)和某些類(lèi)固醇激素、甲狀腺激素、維生素類(lèi)物質(zhì)等。

圖1 完整計(jì)量溯源至SI的情況

2.2.2具有一級(jí)RMP，無(wú)一級(jí)RM的情況 可溯源至SI單位(圖2)：此模式主要針對(duì)于催化活性和催化活性濃度項(xiàng)目。在此模式下，被測(cè)量具有確定的一級(jí)RMP(p.3)，沒(méi)有真正意義上的一級(jí)RM，測(cè)量結(jié)果可溯源到SI單位。其中一級(jí)RMP指測(cè)定結(jié)果獨(dú)立于校準(zhǔn)品等測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的RMP，如重量法等基準(zhǔn)測(cè)量方法，但此處指一套完整詳細(xì)的測(cè)量程序。此模型納入ISO 18153酶學(xué)催化活性濃度校準(zhǔn)模式，可溯源到SI單位。酶學(xué)項(xiàng)目、某些凝血因子(如凝血因子Ⅷ)都屬于此類(lèi)校準(zhǔn)模式。

圖2 由RMP定值但沒(méi)有一級(jí)RM的情況

2.2.3具有經(jīng)特定的一級(jí)校準(zhǔn)品校準(zhǔn)的RMP的情況 可溯源至SI單位(圖3):此模式的被測(cè)量由RMP(p.3)確定，RMP被特定的一級(jí)校準(zhǔn)品(m.2)校準(zhǔn)，結(jié)果可溯源到SI單位。此溯源鏈與第1種溯源鏈很相似，不同的是RMP(p.3)檢測(cè)的是被測(cè)量的1個(gè)組分量(例如1個(gè)多肽片段或者1個(gè)位點(diǎn))不是被測(cè)量的整個(gè)分子。如液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)及同位素稀釋質(zhì)譜法測(cè)定C反應(yīng)蛋白。

2.2.4有國(guó)際約定校準(zhǔn)品的情況 不可溯源至SI單位(圖4)：該模式只適用于具有國(guó)際約定校準(zhǔn)品的被測(cè)量(m.3)，此校準(zhǔn)品符合ISO 15194要求。不具有RMP(p.2)，沒(méi)有一級(jí)RM(m.1)或一級(jí)校準(zhǔn)品(m.2)，不能溯源到SI。國(guó)際約定校準(zhǔn)品(m.3)的賦值是人為約定的數(shù)值，由國(guó)際上達(dá)成共識(shí)的賦值方案(p.3)進(jìn)行賦值，此方案被認(rèn)為是被測(cè)量最高等級(jí)的計(jì)量學(xué)溯源標(biāo)準(zhǔn)。該模式主要適用于具有WHO國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的項(xiàng)目，如癌胚抗原、腎素等。

圖3 由使用特定一級(jí)校準(zhǔn)品校準(zhǔn)的RMP定值被測(cè)量的情況

圖4 由國(guó)際約定校準(zhǔn)品定值被測(cè)量的情況

2.2.5國(guó)際一致化方案支持的情況 不可溯源至SI單位(圖5)：此模式納入了ISO 21151中的校準(zhǔn)等級(jí)，只適用于具有國(guó)際一致化方案的被測(cè)量。沒(méi)有一級(jí)RM(m.1)和國(guó)際認(rèn)可的RMP(p.3)，也沒(méi)有約定的RMP或RM，無(wú)法溯源到SI。如TSH，此項(xiàng)目具有國(guó)際一致化工作方案。

2.2.6被測(cè)量只溯源到制造商內(nèi)部人為規(guī)定的RM的情況 不可溯源至SI單位(圖6)：在此模式下，以上5種高級(jí)別的溯源標(biāo)準(zhǔn)均不可得，沒(méi)有一級(jí)、二級(jí)和約定校準(zhǔn)物質(zhì)，沒(méi)有RMP，沒(méi)有一致化方案支持，被測(cè)量的最高溯源標(biāo)準(zhǔn)為制造商內(nèi)部規(guī)定的校準(zhǔn)物質(zhì)。目前臨床檢驗(yàn)大多數(shù)檢測(cè)項(xiàng)目符合此模式，尤其是免疫類(lèi)和微生物類(lèi)項(xiàng)目，如腫瘤標(biāo)志物、抗體和衣原體等項(xiàng)目。

圖5 通過(guò)國(guó)際一致化方案對(duì)被測(cè)量定值的情況

圖6 由制造商內(nèi)部任意定義的RMs對(duì)被測(cè)量定值的情況

3 參考系統(tǒng)

由以上校準(zhǔn)溯源鏈可知，實(shí)現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果的量值溯源和標(biāo)準(zhǔn)化離不開(kāi)參考測(cè)量系統(tǒng)(reference measurement system，RMS)，簡(jiǎn)稱“參考系統(tǒng)”。在2020版ISO 17511中，參考系統(tǒng)包括：(1)測(cè)量單位；(2)被測(cè)量的定義；(3)RMP；(4)RM；(5)1個(gè)或多個(gè)提供參考測(cè)量服務(wù)的實(shí)驗(yàn)室。通常認(rèn)為的參考系統(tǒng)包括RMP、RM和參考測(cè)量實(shí)驗(yàn)室(reference measurement laboratory，RML)，其中RMP和RM是參考系統(tǒng)的關(guān)鍵[4]。RMP指測(cè)量結(jié)果能夠滿足其預(yù)期用途的測(cè)量程序[2]，用于評(píng)價(jià)測(cè)量同一量的其他測(cè)量程序的正確度和為RM進(jìn)行賦值或評(píng)價(jià)。RMP需經(jīng)過(guò)詳盡的研究，在溯源校準(zhǔn)等級(jí)中使用的RMP需滿足ISO 15193[14]的要求。RM指一種或多種特性值足夠均勻和穩(wěn)定的材料，用于校準(zhǔn)和評(píng)價(jià)測(cè)量系統(tǒng)，以及給其他物質(zhì)賦值或提供質(zhì)量保證[15]。用于校準(zhǔn)的RM需滿足ISO 15194[15]的要求，除了均勻性和穩(wěn)定性滿足要求之外，還要對(duì)校準(zhǔn)的常規(guī)系統(tǒng)具有互通性。

RML指運(yùn)行RMP的實(shí)驗(yàn)室，提供計(jì)量校準(zhǔn)服務(wù)的RML需滿足ISO 15195[16]的要求。制造商或臨床實(shí)驗(yàn)室可以選擇符合ISO 15195標(biāo)準(zhǔn)的RML提供參考測(cè)量服務(wù)，以實(shí)施計(jì)量溯源校準(zhǔn)體系。所選的RML應(yīng)證明有能力為所選的測(cè)量提供最佳可用的測(cè)量方法，并保證樣本檢測(cè)結(jié)果的計(jì)量溯源性在規(guī)定的校準(zhǔn)等級(jí)范圍內(nèi)。

4 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與溯源聯(lián)合委員會(huì)

符合ISO 15193要求并獲得權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可的程序才是真正的“參考測(cè)量程序”。為了指導(dǎo)和促進(jìn)臨床檢測(cè)結(jié)果在世界范圍內(nèi)的可比性和等價(jià)性，以改進(jìn)臨床診療，為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)溯源提供全球化平臺(tái)，國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與溯源聯(lián)合委員會(huì)[17](The Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine，JCTLM)應(yīng)運(yùn)而生。JCTLM的一項(xiàng)重要工作[18]就是鑒別和遴選國(guó)際上急需開(kāi)展溯源性和可比性的檢驗(yàn)指標(biāo)，鼓勵(lì)適當(dāng)?shù)臋C(jī)構(gòu)建立合適的RMP、研制有證RM并提供參考測(cè)量服務(wù)。成立之初只有2個(gè)工作組，即WG-1和WG-2。WG-1是RM和RMP工作組，WG-2負(fù)責(zé)RML工作，指導(dǎo)國(guó)際參考實(shí)驗(yàn)室能力驗(yàn)證(external quality assessment scheme for reference laboratories in laboratory medicine，RELA)計(jì)劃的開(kāi)展。2016年，WG-1和WG-2合并為數(shù)據(jù)庫(kù)工作組(Database Working Group，DBWG)，同時(shí)成立新的溯源工作組(Working Group on Traceability，TEPWG)。DBWG的任務(wù)是評(píng)審有證RM、RMP和RML的參考測(cè)量服務(wù)，滿足要求的實(shí)驗(yàn)室被列入JCTLM數(shù)據(jù)庫(kù)，按分析物的不同分別設(shè)有9個(gè)專家小組。TEPWG主要進(jìn)行量值溯源推廣和教育工作，以減少方法學(xué)的差異及改善臨床結(jié)果和患者安全。2018年新成立了第3個(gè)工作組即參考測(cè)量系統(tǒng)應(yīng)用工作組(Task Force on Reference Measurement System Implementation，TF-RMI)。TF-RMI主要負(fù)責(zé)開(kāi)展參考測(cè)量系統(tǒng)的整理工作，評(píng)價(jià)其計(jì)量溯源完整性方面的工作[19]。

JCTLM致力于促進(jìn)和指導(dǎo)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化，提供全球化的溯源平臺(tái)，是全球最權(quán)威的醫(yī)學(xué)參考測(cè)量能力評(píng)審機(jī)構(gòu)。JCTLM每年發(fā)布RMP、RM和RML目錄并組織RMP的能力驗(yàn)證活動(dòng)，使全世界有統(tǒng)一的參照標(biāo)準(zhǔn)[20]。JCTLM對(duì)RMP的評(píng)價(jià)要求為：(1)滿足ISO 15193的要求；(2)方法的信息經(jīng)公開(kāi)發(fā)表；(3)與現(xiàn)有的RMP進(jìn)行比對(duì)。對(duì)RML的要求為符合以下3個(gè)條件：(1)通過(guò)ISO 17025和ISO 15195認(rèn)可；(2)RELA實(shí)驗(yàn)成績(jī)符合要求；(3)采用JCTLM公布的RMP。截止2020年2月，該數(shù)據(jù)庫(kù)列出了涉及173個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目的303份有證RM，87個(gè)項(xiàng)目的201項(xiàng)RMP(其中質(zhì)譜方法135項(xiàng)，占半數(shù)以上)和19家RML提供的針對(duì)40個(gè)項(xiàng)目的135項(xiàng)參考測(cè)量服務(wù)。其中NCCL有7個(gè)RMP[21-26]進(jìn)入JCTLM參考測(cè)量程序列表，中國(guó)計(jì)量科學(xué)研究院和NCCL也有多個(gè)項(xiàng)目的RM進(jìn)入JCTLM參考物質(zhì)列表，NCCL、上海市臨床檢驗(yàn)中心、北京航天總醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、南通大學(xué)附屬醫(yī)院、四川邁克公司、寧波美康公司和深圳邁瑞公司的多個(gè)項(xiàng)目的測(cè)量服務(wù)也進(jìn)入到JCTLM的參考服務(wù)列表中。

5 互通性

互通性是RM的一種重要屬性，也是RM在不同測(cè)量程序間測(cè)定結(jié)果保持一致的關(guān)鍵性能參數(shù)[27]。在校準(zhǔn)溯源鏈上，RM(除一級(jí)RM或一級(jí)校準(zhǔn)品外)具有互通性是保證檢測(cè)結(jié)果溯源性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是RM用于量值溯源與傳遞的技術(shù)基礎(chǔ)[28]。當(dāng)前，由于絕大多數(shù)臨床項(xiàng)目分析物對(duì)被測(cè)量的代表性不足、RM基質(zhì)不同等原因，導(dǎo)致RM在不同測(cè)量系統(tǒng)之間不具有互通性。因此，無(wú)論是RM生產(chǎn)者還是醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室工作人員均應(yīng)重視互通性。2010年和2014年美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)發(fā)布的EP30-A[29]和EP14-A3[27]及2018年IFCC介紹的互通性評(píng)價(jià)新方案[30-31]提供了詳細(xì)的RM互通性評(píng)價(jià)方法，有助于RM生產(chǎn)者、臨床實(shí)驗(yàn)室制造及使用互通的RM，促進(jìn)臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果的正確性和溯源性。

6 標(biāo)準(zhǔn)化和一致化

眾所周知，不同項(xiàng)目在實(shí)驗(yàn)室間檢測(cè)結(jié)果的可比性不盡相同。化學(xué)性質(zhì)簡(jiǎn)單的小分子化合物，如電解質(zhì)和膽固醇，往往表現(xiàn)出高度的標(biāo)準(zhǔn)化，不同系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果具有較好的準(zhǔn)確性和可比性。因?yàn)檫@些項(xiàng)目可以使用成熟的、穩(wěn)健的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果可溯源到較高等級(jí)的RMP或RM。而多數(shù)免疫方法測(cè)定的項(xiàng)目，則具有較大的挑戰(zhàn)性和不一致性，不能實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。阻礙這類(lèi)分析物實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的因素主要包括沒(méi)有國(guó)際有證RM或RMP，制造商使用不同的校準(zhǔn)品且不能溯源到同一標(biāo)準(zhǔn)；使用的免疫方法性能不佳，抗干擾能力較差；試劑廠商對(duì)同一分析物識(shí)別的抗原或表位不同；試劑廠商對(duì)同一分析物同一抗原或表位采用不同的捕獲或檢測(cè)抗體。這種抗原或抗體不同造成的檢測(cè)差異往往是明確的且不可避免的，因?yàn)閷＠南拗剖沟貌煌膹S商只能有意或無(wú)意的采用不同的檢測(cè)策略，這些原因造成了同一項(xiàng)目不同系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果不具有可比性。無(wú)論使用何種分析系統(tǒng)，臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的目的是能夠在世界各地任何實(shí)驗(yàn)室的任何樣本上產(chǎn)生正確且“真實(shí)”的結(jié)果，檢測(cè)系統(tǒng)的性能應(yīng)在空間和時(shí)間上具有可比性，并滿足臨床需要。

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化與一致化是減少方法間偏差和實(shí)現(xiàn)方法間檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可比的基礎(chǔ)[15]。一致化指不同實(shí)驗(yàn)室不同方法在檢測(cè)相同臨床樣本時(shí)得到的檢測(cè)結(jié)果一致可比，標(biāo)準(zhǔn)化指符合參考溯源體系的一致化。標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)現(xiàn)有賴于建立其完整的參考溯源體系。標(biāo)準(zhǔn)化和一致化的依據(jù)來(lái)源于ISO 17511。對(duì)于可溯源到SI單位的項(xiàng)目，我們需要努力實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，使終端用戶的檢測(cè)結(jié)果可以通過(guò)不間斷的校準(zhǔn)鏈溯源到SI單位，如代謝物類(lèi)、酶學(xué)項(xiàng)目、HbA1c等。后3類(lèi)等級(jí)的項(xiàng)目不能溯源到SI單位，我們需要按其臨床意義的重要性排序并對(duì)重要項(xiàng)目暫時(shí)實(shí)現(xiàn)一致化。一致化只是一個(gè)中間過(guò)渡階段，隨著技術(shù)的進(jìn)步，最終會(huì)逐漸實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。

7 參考實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評(píng)價(jià)和能力驗(yàn)證

室間質(zhì)量評(píng)價(jià)計(jì)劃(external quality assessment，EQA)又稱實(shí)驗(yàn)室能力驗(yàn)證(proficiency testing，PT)，是標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃不可或缺的一部分，用于評(píng)估不同實(shí)驗(yàn)室在檢測(cè)同一份樣本時(shí)是否達(dá)到期望水平的方法。為了評(píng)價(jià)和改進(jìn)參考實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)能力，2003年由IFCC與德國(guó)臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(German Society for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，DGKL)聯(lián)合開(kāi)展了參考實(shí)驗(yàn)室的能力驗(yàn)證，即RELA，是針對(duì)參考方法的EQA計(jì)劃。參加RELA比對(duì)且檢測(cè)結(jié)果在等效限范圍內(nèi)，是申請(qǐng)JCTLM列表中RML服務(wù)的必備條件。此計(jì)劃每年進(jìn)行1次，每個(gè)項(xiàng)目2個(gè)水平凍干基質(zhì)樣品，目前參加實(shí)驗(yàn)室近一半來(lái)自中國(guó)。NCCL于2007年發(fā)起了國(guó)內(nèi)參考實(shí)驗(yàn)室比對(duì)計(jì)劃(external quality assessment scheme for reference laboratories in China，EQARL)，起初僅針對(duì)酶學(xué)項(xiàng)目，現(xiàn)已發(fā)展為涵蓋酶學(xué)、代謝物、總蛋白和膽紅素、電解質(zhì)、甾體激素、脂類(lèi)、甲狀腺激素、HbA1c、維生素、高半胱氨酸等34個(gè)項(xiàng)目的比對(duì)計(jì)劃，2020年參加實(shí)驗(yàn)室25家。EQARL計(jì)劃每年1次，大多使用冰凍人血清樣品并通過(guò)干冰冷鏈運(yùn)輸。值得說(shuō)明的是，為了提高我國(guó)RML的檢測(cè)能力，促進(jìn)國(guó)內(nèi)檢測(cè)結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化和量值溯源，從2021年起滿足NCCL要求的實(shí)驗(yàn)室可免費(fèi)參加。

2011年，中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)(CNAS)開(kāi)始進(jìn)行RML認(rèn)可。認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)包括了ISO 17025和ISO 15195，至2020年9月已有16家國(guó)內(nèi)RML的部分項(xiàng)目通過(guò)了CNAS認(rèn)可，其中6個(gè)來(lái)自醫(yī)院或臨床檢驗(yàn)中心，10家為企業(yè)實(shí)驗(yàn)室。由于CNAS是國(guó)際認(rèn)可論壇(IAF)、ILAC、亞太實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可合作組織(APLAC)和太平洋認(rèn)可合作組織(PAC)的正式成員，并簽訂有互認(rèn)協(xié)議，所以其認(rèn)可活動(dòng)已經(jīng)融入于國(guó)際認(rèn)可互認(rèn)體系。實(shí)驗(yàn)室獲認(rèn)可項(xiàng)目的測(cè)量報(bào)告在國(guó)際范圍內(nèi)均可得到同行互認(rèn)。參加RELA或EQARL計(jì)劃，并獲得滿意的結(jié)果，是申請(qǐng)我國(guó)CNAS醫(yī)學(xué)RML認(rèn)可的必需條件之一。

8 結(jié)語(yǔ)

相比較歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，計(jì)量溯源的概念和參考系統(tǒng)工作在我國(guó)起步較晚，但是發(fā)展較快。經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)領(lǐng)域各方專家多年的努力，我國(guó)目前已建立起三十多個(gè)項(xiàng)目的RMP，多項(xiàng)RMP、RM和參考測(cè)量服務(wù)進(jìn)入JCTLM數(shù)據(jù)庫(kù)。我國(guó)的參考實(shí)驗(yàn)室EQA計(jì)劃最近幾年也迎頭趕上，大多數(shù)EQARL計(jì)劃已通過(guò)ISO 17043認(rèn)可，在質(zhì)評(píng)樣本的質(zhì)量、項(xiàng)目的數(shù)量、檢測(cè)結(jié)果的滿意程度等方面均得到很大提高。但我們?nèi)詰?yīng)當(dāng)看到同發(fā)達(dá)國(guó)家之間差距：首先在參考測(cè)量系統(tǒng)中，含金量最高、最具有創(chuàng)新性和影響力的是RMP，我國(guó)目前僅有7個(gè)RMP得到國(guó)際認(rèn)可，還需要完善和發(fā)展，爭(zhēng)取獲得更多的國(guó)際公認(rèn)。其次，不同于歐美國(guó)家的配套檢測(cè)系統(tǒng)，我國(guó)主要以非配套系統(tǒng)為主，因此實(shí)現(xiàn)校準(zhǔn)溯源并不僅僅與儀器制造商有關(guān)，更是各種非配套檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的工作。我國(guó)的國(guó)情使得校準(zhǔn)溯源和研制具有互通性的RM更為重要。另外，我國(guó)目前在治療藥物濃度監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的參考系統(tǒng)方面幾乎處于空白階段，需要加快推進(jìn)此類(lèi)項(xiàng)目的參考體系建設(shè)，為臨床患者提供準(zhǔn)確可溯源的藥物濃度信息。