溫海楠 孫倩 謝守軍 陳軍 趙建宏，4

(1承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科，河北 承德 067000；2河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院；3承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院老年病科；4河北省臨床檢驗中心)

血流感染(BSI)是一種嚴重的感染性疾病，發(fā)病率高。老年患者由于組織器官功能衰退且常合并多種慢性疾病，導致營養(yǎng)不良、免疫功能低下〔1〕，進而使BSI發(fā)生的風險增加。老年患者發(fā)生BSI后預后不良，更易死亡，BSI死亡的患者中超過70%為老年患者〔2〕。早期正確的經(jīng)驗性治療能有效降低病死率，不同國家、地區(qū)BSI病原菌分布及耐藥性不盡相同，定期總結(jié)分析本地區(qū)老年BSI患者的病原菌分布及耐藥性特征，對臨床有效經(jīng)驗治療老年BSI十分重要。本文擬分析2016～2019年河北省老年BSI患者病原菌及耐藥性特點。

1 材料與方法

1.1菌株來源 收集2016年1月至2019年12月河北省74所醫(yī)院(包括29所二級醫(yī)院、45所三級醫(yī)院)老年BSI患者分離到的病原菌。剔除同一患者分離到的重復菌株。

1.2藥敏試驗及質(zhì)量控制 按技術(shù)方案要求進行紙片擴散法，自動化儀器法遵循儀器使用說明書。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922和銅綠假單胞菌ATCC27853。藥敏結(jié)果判讀按照2019版CLSI M100執(zhí)行。

1.3數(shù)據(jù)分析 采用WHONET5.6軟件進行分析。

2 結(jié) 果

2.12016～2019年二級、三級醫(yī)院老年BSI檢出菌分布 2016～2019年共收集河北省老年BSI臨床分離株21 329株，二級醫(yī)院3 658株(17.2%)，三級醫(yī)院17 671株(82.8%)。以革蘭陰性菌多見，共13 968株(65.5%)；革蘭陽性菌7 361株(34.5%)。排名前10位的分別為大腸埃希菌(eco)、肺炎克雷伯菌(kpn)、人葡萄球菌(sho)、表皮葡萄球菌(sep)、金黃色葡萄球菌(sau)、屎腸球菌(efm)、銅綠假單胞菌(pae)、鮑曼不動桿菌(aba)、溶血葡萄球菌(shl)、糞腸球菌(efa)。革蘭陰性菌以eco、kpn、pae、aba為主，革蘭陽性菌以sho、sep、sau、efm為主。對二級和三級醫(yī)院分離菌株統(tǒng)計，二級醫(yī)院中eco的分離占比高于三級醫(yī)院，而efm和pae低于三級醫(yī)院。另外，陰溝腸桿菌(ecl)、丙型副傷寒菌(sca)、奇異變形桿菌(pmi)、黏質(zhì)沙雷菌(sma)、產(chǎn)酸克雷伯菌(kox)、血清型肺炎鏈球菌(spn)、洋蔥伯克霍爾德菌(pce)、嗜麥芽零食單胞菌(pma)、弗勞地枸椽酸桿菌(cfr)、腐生葡萄球菌(sap)、無乳鏈球菌(sgc)、沃氏葡萄球菌(swa)、產(chǎn)氣腸桿菌(eae)、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(svi)、耳葡萄球菌(sai)分布見表1。

2.22016～2019年二級、三級醫(yī)院老年BSI不同年齡段前10位檢出菌分布 根據(jù)WHONET軟件年齡分類，剔除重復菌株后，二級醫(yī)院老年BSI患者3 658例，三級醫(yī)院17 671例；在定義的4個年齡段里，eco在61～70歲和71～80歲檢出率基本穩(wěn)定，但在80歲以上突然降低。每個年齡段檢出的細菌分布不完全相同，二級醫(yī)院中，與61～70歲相比，71～80歲aba由第6位下降到10位以后，pmi由10位以后升高到第10位，81～90歲pae由第7位下降到第10位，90歲以上sau由第3位下降到第8位，efm由第8位上升到第3位；三級醫(yī)院中，與61～70歲相比，71～80歲、81～90歲細菌檢出變化不大，90歲以上患者pae由第6位下降到第9位，shl由第9位上升到第6位。二級醫(yī)院與三級醫(yī)院相比，前兩位病原菌均為eco與kpn，但后8位細菌的排序明顯不同，見表2。

表1 二級、三級醫(yī)院老年BSI檢出菌種分布〔n(%)〕

2.32016～2019年二級、三級醫(yī)院老年BSI葡萄球菌屬對抗菌藥物的耐藥率和敏感率 2016～2019年老年BSI患者分離耐甲氧西林金葡菌(MRSA)占sau的45.2%(541/1 197)，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)占凝固酶陰性葡萄球菌的79.7%(2 858/3 586)。統(tǒng)計的幾種抗生素，MRSA對利福平、左氧氟沙星、慶大霉素、克林霉素、紅霉素、青霉素的耐藥率較MSSA高，但復方新諾明的耐藥率較低。未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥株。二級醫(yī)院MRSA、MRCNS分離率分別為46.4%(90/194)、75.7%(456/602)，三級醫(yī)院分別為45.0%(451/1 003)、80.5%(2 402/2 984)。二級醫(yī)院與三級醫(yī)院相比，紅霉素、克林霉素的耐藥率較高，利福平、慶大霉素、復方新諾明的耐藥率較低，見表3。

表2 二級、三級醫(yī)院老年BSI患者不同年齡段前10位檢出菌分布

表3 2016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年血流感染患者葡萄球菌屬對抗菌藥物的耐藥率和敏感率

續(xù)表3 2016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年血流感染患者葡萄球菌屬對抗菌藥物的耐藥率和敏感率

2.42016～2019年二級、三級醫(yī)院老年BSI腸桿菌科細菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率 2016～2019年二級、三級醫(yī)院老年BSI腸桿菌科細菌排名前5位為eco、kpn、ecl、pmi、sma。eco、ecl、pmi、sma對亞胺培南、美羅培南的耐藥率均不超過8%，但kpn對亞胺培南的耐藥率達14.6%。eco、ecl、pmi對頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢西丁、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星的耐藥率小于30%，eco對頭孢呋辛、頭孢唑林、氨芐西林的耐藥率大于50%。二級醫(yī)院與三級醫(yī)院相比，對碳青霉烯耐藥率不同，二級醫(yī)院kpn對碳青霉烯耐藥率為8.9%，低于三級醫(yī)院的16.0%，但二級醫(yī)院ecl對碳青霉烯耐藥率(10.0%)高于三級醫(yī)院的6.6%；統(tǒng)計的幾種抗生素在三級醫(yī)院的耐藥率基本均高于二級醫(yī)院，見表4。

2.52016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年BSI患者非發(fā)酵革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥性 2016～2019年二級、三級醫(yī)院老年BSI患者非發(fā)酵菌排在前3位的為pae、aba、pma。二級醫(yī)院分離到的pma數(shù)量太少(13株)，故未做藥敏統(tǒng)計。pae、aba對亞胺培南的耐藥率分別為18.2%、66.2%；對統(tǒng)計的17種抗生素，pae的耐藥率均低于30%，aba除頭孢哌酮舒巴坦、米諾環(huán)素、多黏菌素、替加環(huán)素外，其他抗生素的耐藥率均高于45%，pma對頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、復方新諾明、米諾環(huán)素的耐藥率低于20%。二級醫(yī)院與三級醫(yī)院相比，多數(shù)抗生素的耐藥率較低，但頭孢哌酮舒巴坦、多黏菌素的耐藥率明顯高于三級醫(yī)院，見表5。

表4 2016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年血流感染患者腸桿菌科細菌對抗菌藥物的耐藥性

續(xù)表4 2016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年血流感染患者腸桿菌科細菌對抗菌藥物的耐藥性

表5 2016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年血流感染患者非發(fā)酵革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率

續(xù)表5 2016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年血流感染患者非發(fā)酵革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率

2.62016～2019年二級、三級醫(yī)院老年BSI患者efa和efm對抗菌藥物的耐藥性 二級、三級醫(yī)院老年BSI患者分離到的腸球菌以efm為主，其次為efa。efm對萬古霉素、替考拉寧的耐藥率分別為2.1%、1.5%，efa未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素菌株；efm對氨芐西林、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、紅霉素的耐藥率均超過80%，efa僅對紅霉素的耐藥率超過70%，對其余幾種抗生素的耐藥率低于42%。二級醫(yī)院未檢出萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺耐藥菌株，二級醫(yī)院檢出的efm對幾種抗生素的耐藥率均低于三級醫(yī)院，而efa相反，除氨芐西林外，其余幾種抗生素的耐藥率均高于三級醫(yī)院，見表6。

表6 2016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年血流感染患者糞腸球菌和屎腸球菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率

2.72016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年BSI患者多重耐藥菌檢出情況 對2016～2019年二級、三級醫(yī)院老年BSI患者分離到的常見多重耐藥菌〔耐碳青霉烯腸桿菌(CRE)、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CRAB)、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌(CRPA)、MRSA、MRCNS、耐萬古霉素腸球菌(VRE)〕進行監(jiān)測，4年間，二級醫(yī)院VRE一直未檢出，CRE、CRPA、MRSA檢出率呈下降趨勢，MRCNS、CRAB呈上升趨勢；三級醫(yī)院MRSA呈下降趨勢，其余幾種多重耐藥菌檢出率保持平穩(wěn)，見表7。

表7 2016～2019年河北省二級、三級醫(yī)院老年血流感染患者多重耐藥菌分離率的對比(%)

3 討 論

現(xiàn)代社會老年人的數(shù)量不斷增加，2017年全球年齡≥60歲的人口約為9.62億，占全球人口的13%，年齡≥60歲的人口正以每年約3%的速度增長，到2050年，除非洲以外的所有地區(qū)將有近1/4或更多≥60的人口〔3〕。BSI的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其是在老年患者中〔4〕。老年人由于自身免疫力降低，基礎疾病較多等原因使得其更易發(fā)生BSI，在65歲以上的人群，每10萬人平均每年發(fā)生超過6 000人發(fā)生BSI〔4〕。由于不同人群感染的菌株特點及耐藥性不完全相同，故對老年患者BSI菌進行監(jiān)測對于日趨老齡化的社會具有重要意義。

本研究中革蘭陰性菌的分離率低于全國的71.8%，但革蘭陽性菌的分離率顯著高于全國的28.2%〔5〕。另外，本研究中eco的分離率遠高于Xia等〔6〕報道的13.2%。陳云波等〔7〕對全國BSI細菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟的33所成員單位分離菌進行分析發(fā)現(xiàn)，eco占第一位(34.7%)，kpn占第二位(15.8%)，與本結(jié)果基本一致。二級醫(yī)院與三級醫(yī)院病原菌分布有一定差異，二級醫(yī)院數(shù)量較少，三級醫(yī)院數(shù)量較多。夏靜〔8〕在對2013～2016年二級醫(yī)院BSI細菌監(jiān)測時發(fā)現(xiàn)eco占30.9%，低于本研究結(jié)果。二級醫(yī)院與三級醫(yī)院病原菌分布的差別原因，可能由于三級醫(yī)院的患者病情復雜，侵入性操作多，住院時間長使患者更易感染醫(yī)院定植菌。Xia等〔6〕發(fā)現(xiàn)，三級醫(yī)院≥60歲的老年患者數(shù)量高達44.8%，老年患者的醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)病率明顯高于非老年患者(2.6% vs 1.5%)。這就需要臨床醫(yī)生在經(jīng)驗性治療本地區(qū)不同醫(yī)院BSI的患者時考慮到其最可能的病原菌，同時提示，不同地區(qū)二級醫(yī)院與三級醫(yī)院老年BSI的病原菌分布可能也存在差別，及時對本地區(qū)不同級別醫(yī)療機構(gòu)的病原菌分布進行分析也十分必要。

由于老年人身體各項功能處于逐步衰退的階段，每個年齡段其機體代謝、免疫功能、基礎疾病情況都有較大變化，且菌血癥的發(fā)生率隨年齡增長而增加〔2〕，故對老年患者進行分年齡段統(tǒng)計也很必要。Blot等〔9〕對老年BSI住院患者進行為期15年的研究，從64～75歲，隨著年齡的增長eco的分離率不斷降低，與本研究結(jié)果一致，提示臨床醫(yī)生為提高治愈率，在對老年BSI患者進行經(jīng)驗性治療時要考慮患者年齡，根據(jù)不同年齡推測可能的病原菌以采取有效的治療方案。eco在不同年齡段較大變化的原因可能與BSI來源有關(guān)，尿路是老年人社區(qū)獲得性BSI最常見的來源，約占BSI來源的60%，第二大常見來源是呼吸道(10%～30%)；對于住院患者而言，約80%的院內(nèi)BSI為導管來源，對導管相關(guān)BSI采取預防措施可使革蘭陰性菌的感染降低。研究顯示，由革蘭陰性菌引起的老年患者社區(qū)獲得性BSI達70%，eco是最常見的細菌〔10〕，75歲及以上的患者大腸桿菌BSI在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，這一增長主要是由社區(qū)病例造成〔2〕，基于此，推斷本研究結(jié)果eco在80歲以上年齡突然降低的原因可能由于此年齡段的患者免疫力進一步降低，尿路置管、氣管插管等侵入性操作增多，住院時間延長，導致醫(yī)院獲得性感染增加有關(guān)，故其病原菌構(gòu)成與61～70歲和71～80歲年齡段有較大差別，了解年齡段病原菌構(gòu)成差別的真正原因，還需要從老年BSI患者感染來源入手，對社區(qū)及醫(yī)院獲得性BSI進一步進行分析研究。

細菌耐藥性的產(chǎn)生，尤其多重耐藥菌使治療難度增加，增加患者負擔甚至危及生命，多重耐藥菌的快速增加是國內(nèi)外共同面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。張秀紅等〔11〕發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，BSI病原菌的耐藥性增加，不僅使其合理使用抗生素的比例降低，且顯著增加死亡率，對多重耐藥菌進行監(jiān)測對于患者經(jīng)驗治療及醫(yī)院感染控制都至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示2016～2019年老年BSI患者MRSA、MRCNS的分離率均高于2018年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果〔5〕，但低于沈燕等〔12〕的研究結(jié)果。sau可產(chǎn)生黏附素、酶及毒素等多種毒力因子以逃避宿主的免疫反應，引起的BSI癥狀嚴重，MRS主要由于mecA基因編碼的PBP2a與抗菌藥物的親和力降低，致菌株對除頭孢洛林、頭孢吡普外的所有β內(nèi)酰胺類藥物耐藥〔13〕，經(jīng)驗性治療該類菌引起的感染時，臨床醫(yī)生盡可能依據(jù)當?shù)啬退幈O(jiān)測的分析結(jié)果選用其他可能敏感的抗生素。同時該類菌可通過醫(yī)務人員手和物品在患者間進行傳播〔14〕，醫(yī)院應采取手衛(wèi)生、嚴格消毒等措施減少MRSA在人群中傳播。

在過去的10年中，碳青霉烯類藥物被認為是治療耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線，隨著碳青霉烯類耐藥菌株尤其是kpn、pae和aba檢出率的快速上升，已成為當前臨床抗感染治療的難題〔5〕。2019年美國CDC發(fā)布的抗生素耐藥威脅報告將CRE、CRAB歸為緊急威脅等級的微生物，急需采取行動去解決。本次監(jiān)測結(jié)果顯示，kpn對亞胺培南的耐藥率為14.6%，低于胡付品等〔5〕、陳云波等〔7〕的報道，但高于全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的10.1%〔15〕。CRE 分布有明顯的地域差異，全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)顯示CRE的分離率呈逐年上升趨勢，2018年CRE分離率在河南省及上海市高達32.5%、27.1%〔15〕。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，二級醫(yī)院與三級醫(yī)院對碳青霉烯耐藥率不同，可能是多種因素共同作用的結(jié)果如不同地區(qū)醫(yī)院收治的患者類型、使用的抗生素種類不同。CRE引發(fā)的BSI病死率達40%，對此類細菌及時關(guān)注并選用有效的抗菌藥物至關(guān)重要〔16〕。CRE菌株對絕大多數(shù)抗生素均表現(xiàn)為耐藥，僅對少數(shù)抗生素如替加環(huán)素、多黏菌素等可能敏感，但實驗室人員需注意的是，替加環(huán)素與多黏菌素藥物敏感性實驗方法的特殊性，替加環(huán)素藥敏試驗受培養(yǎng)基類型、檢測方法等因素的影響較大〔12〕，多黏菌素藥敏試驗方法與其他藥物有所不同，需使用瓊脂試驗或肉湯紙片洗脫試驗進行操作，其他的方法可能導致結(jié)果不準確。aba是臨床重要的致病菌，廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境中，具有快速獲得和傳播耐藥性的能力。CRAB在各個醫(yī)院的分離率都較高，本研究結(jié)果顯示CRAB分離率為66.2%，二級醫(yī)院、三級醫(yī)院分別為57.4 %，68.6%，高于2018年全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)統(tǒng)計的56.1%〔15〕，但低于張秀紅等〔11〕的69.05%。以前認為aba的臨床意義存在爭議〔17〕，但最近研究發(fā)現(xiàn)CRAB引起的BSI病死率很高，F(xiàn)reire等〔18〕發(fā)現(xiàn)多重耐藥aba引起的BSI 30 d病死率為83.7%，Russo等〔19〕發(fā)現(xiàn)，BSI患者4 d病死率為61.2%，30 d病死率為73.6%。aba在環(huán)境中廣泛存在，BSI常由身體其他部位定植的細菌引起，因此臨床對于非無菌部位分離到的該菌尤其是CRAB要引起足夠重視，當發(fā)生BSI時可根據(jù)耐藥監(jiān)測結(jié)果經(jīng)驗使用針對該菌有效的抗菌藥物。

綜上，河北地區(qū)老年BSI病原菌以革蘭陰性菌為主，病原菌對抗生素的敏感性與其他地區(qū)存在差別，二級醫(yī)院與三級醫(yī)院在病原菌分布、多重耐藥菌檢出上都存在很大不同，尤其需要注意的是不同年齡段病原菌分布明顯不同，故實驗室需定期對本地區(qū)老年患者BSI的各項數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，臨床在對老年患者BSI經(jīng)驗性治療時需結(jié)合本地區(qū)老年患者的年齡特點、細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)等信息，綜合考慮以及時、合理選用抗菌藥物。