王寧 高云飛 王興海 孫穎 閻英 郭占文 王恒蛟

(1沈陽市第六人民醫(yī)院腫瘤介入綜合治療科，遼寧 沈陽 110006；2凌源市中心醫(yī)院腫瘤科；3北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放射治療科)

結(jié)直腸癌(CRC)在我國發(fā)病率有逐年增高的趨勢〔1〕。肝臟是CRC最常見的轉(zhuǎn)移靶器官，肝轉(zhuǎn)移也是多數(shù)患者主要致死原因。手術(shù)治療是對有適應(yīng)證的CRC肝轉(zhuǎn)移(CRLM)患者的首選治愈性治療方法，遺憾的是僅有少數(shù)患者可得到根治性手術(shù)治療〔1，2〕。CRLM的其他治療方法主要包括化療、放療、生物治療及基因靶向治療等。目前臨床常用的化療方案為FOLFOX或FOLFIRI方案，配合西妥昔單抗或貝伐單抗或帕尼單抗，可以明顯提高反應(yīng)率，但遠(yuǎn)期效果仍不理想〔1〕。聯(lián)合化療、靶向治療和針對轉(zhuǎn)移灶的微波、射頻、125I粒子植入等治療的多學(xué)科綜合治療正成為近年來研究的熱點〔2～5〕。125I粒子植入術(shù)為具有局部適形放療的特點，3D打印模板輔助技術(shù)的應(yīng)用大大提高了125I粒子植入治療的精準(zhǔn)性和便捷性，使其成為治療CRLM的有力手段。本研究探討3D打印模板輔助125I粒子植入治療CRLM的臨床療效。

1 材料與方法

1.1一般資料 選取沈陽市第六人民醫(yī)院2015年7月至2017年7月CT引導(dǎo)3D打印模板輔助125I粒子植入術(shù)聯(lián)合化療、靶向治療CRLM 20例患者納入A組，選擇同期病情相近的單純化療、靶向治療的20例CRLM患者納入對照組(B組)。兩組年齡、性別、腫瘤負(fù)荷等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷明確的CRLM患者；②患者一般狀態(tài)較好，Karnofsky生存狀態(tài)(KPS)評分>60分，肝功能A或B級；③所有患者術(shù)前行胸片、心電圖、腹部CT檢查等化驗檢查，以明確治療前情況。所有患者行全身化療，A組9例、B組11例行靶向治療。

表1 不同因素患者的一般情況比較〔n(%),n=20〕

1.2儀器與設(shè)備 飛利浦MX 4000 dual型CT掃描機。近距離治療計劃系統(tǒng)(TPS)：HGGR-2000 珠海和佳公司。3D打印模板，材料為1122型光敏樹脂，北京啟麟科技有限公司。粒子植入器械包括：18G穿刺針，為日本八光株式會社，國產(chǎn)輪盤式植入槍，珠海和佳公司。125I粒子：6711-99型，粒子活度0.8 mCi，能量27～35 keV，半衰期59.4 d，北京智博生物科技有限公司對所有顆粒物出廠前的活性進行了檢測，并逐一進行了記錄。

1.3治療方法

1.3.13D打印模板輔助125I粒子植入術(shù) 將術(shù)前CT掃描結(jié)果輸入TPS，做術(shù)前計劃，處方劑量12 000～15 000 cGy。根據(jù)術(shù)前計劃，輸入3D打印系統(tǒng)，打印模板，訂購粒子。在CT引導(dǎo)下應(yīng)用3D模板輔助完成125I粒子植入。植入后，再行CT掃描，并應(yīng)用TPS進行質(zhì)量驗證，劑量達到TPS計劃要求，則不需要補充，否則繼續(xù)補種。部分病灶較大或較多者采用分次治療方法植入粒子，間隔時間為3 w。植入后2 w，開始化療靶向治療。根據(jù)基因檢測結(jié)果和治療反應(yīng)，選擇并調(diào)整化療和靶向治療方案。

1.3.2化療聯(lián)合靶向治療 化療方案選擇FOLFOX〔亞葉酸(FA)，5-氟尿嘧啶(FU)和奧沙利鉑〕和FOLFIRI(FA，5-FU和伊立替康)。靶向治療藥物選擇貝伐單抗或西妥昔單抗，后者均用于KRAS野生型CRLM患者。

1.4觀察指標(biāo) 觀察常見的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、黏膜炎、膽堿能綜合征、遲發(fā)性腹瀉及粒子植入過程中由于穿刺引起的不良反應(yīng)，如疼痛、出血、氣胸等。腫瘤療效評價，術(shù)后2、4、6個月分別行CT檢查，根據(jù)術(shù)后6個月腫瘤大小按WHO實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)，以CR+PR為有效。

1.5隨訪 A組自首次完成125I粒子植入術(shù)后隨訪，B組于首次化療后隨訪，隨訪時間6～36個月。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件行χ2檢驗、Mann-WhitneyU檢驗，制作Kaplan-Meier生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1不良事件發(fā)生率 兩組常見不良事件發(fā)生率及程度類似，主要為化療引起的惡心、嘔吐、骨髓抑制、黏膜炎、膽堿能綜合征、遲發(fā)性腹瀉，多為1、2級不良反應(yīng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。A組7例術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，5例自行緩解，2例經(jīng)對癥治療后緩解。17例術(shù)后出現(xiàn)程度不等的疼痛，經(jīng)對癥治療后緩解。A組1例由于肝內(nèi)病灶位于近膈頂處在穿刺路徑經(jīng)過肺組織，術(shù)后引起少量氣胸，經(jīng)吸氧、休息等對癥治療后自行吸收。A組未出現(xiàn)大量出血、周圍臟器損傷等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.2療效評價 A組CR 0例、PR 17例，SD 2例，PD 1例，腫瘤客觀緩解率為85%，B組CR 0例、PR 12例，SD 5例，PD 3例，腫瘤客觀緩解率為60%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.147 8，P=0.369 4)。A組平均生存時間〔(22.3±1.4)個月〕明顯高于B組〔(16.4±0.9)個月〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.9,P<0.01)。見圖1。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(n,n=20)

圖1 兩組生存時間比較

3 討 論

對于不能手術(shù)切除的CRLM患者，目前主要以化療、靶向治療聯(lián)合熱消融、肝動脈化學(xué)栓塞(TACE)等多學(xué)科綜合治療為主〔1，2〕。隨著化療藥物和靶向治療藥物的更新?lián)Q代，CRLM患者的無病生存率(PFS)和OS有了明顯的延長，部分患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療成為可手術(shù)切除。但多數(shù)患者仍無法進行根治性切除治療，預(yù)后也相對較差。在有效的全身治療基礎(chǔ)上聯(lián)合強有力的局部治療有望進一步改善患者的預(yù)后〔3～6〕。例如，射頻消融已經(jīng)應(yīng)用于越來越多CRLM治療，歐美國家的CRC治療指南中已有相關(guān)推薦。然而，射頻消融術(shù)在某些肝癌的治療中仍有很大的風(fēng)險，如膽管損傷、膽囊損傷、鄰近臟器，如胃、腸道損傷。且可能由于熱沉積效應(yīng)的影響，靠近大血管部位的腫瘤較難徹底滅活。對于病灶較大腫瘤(直徑>5 cm)也難以徹底消融〔7～11〕。

125I粒子可持續(xù)發(fā)射γ射線，以直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈或間接電離輻射產(chǎn)生自由基，殺傷腫瘤細(xì)胞。與傳統(tǒng)的外放療相比，125I粒子植入具有靶區(qū)精準(zhǔn)、劑量集中、持續(xù)輻射治療時間長等劑量學(xué)優(yōu)勢。以往125I粒子植入治療主要用于前列腺癌的治療，近年來，在我國學(xué)者的大力推動下，其已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于其他實體性惡性腫瘤的治療中，并取得了良好的治療效果〔12～19〕。

TPS的應(yīng)用可以在保證腫瘤靶區(qū)劑量的同時有效降低周圍正常組織受量，使其具有腫瘤控制率高、正常組織副損傷小的特點。如何按照計劃精準(zhǔn)地植入粒子，達到劑量分布要求是決定治療效果和降低并發(fā)癥、副反應(yīng)的關(guān)鍵，3D打印模板輔助技術(shù)的出現(xiàn)較好地解決了這一問題。通過計算機輔助設(shè)計完成的3D打印模板能夠?qū)⑿g(shù)前計劃的針道信息經(jīng)個體化模板準(zhǔn)確應(yīng)用于治療中，從而達到治療計劃的精確實施，優(yōu)化靶區(qū)的劑量分布〔20～25〕。3D打印個體化模板同時還使治療過程簡單、高效，可對多發(fā)病灶進行連續(xù)治療，縮短手術(shù)時間，提高患者耐受性。Huang等〔26〕應(yīng)用3D打印模板 CT引導(dǎo)下125I 植入治療31例頭頸部復(fù)發(fā)和局部晚期惡性腫瘤患者，D90、V100、V150達到治療計劃要求，結(jié)論認(rèn)為3D打印個體化模板能夠使得放射性粒子植入治療更加簡便、準(zhǔn)確。張宏濤等〔27〕報告3D打印模板引導(dǎo)粒子植入9例患者術(shù)前術(shù)后劑量對比研究，結(jié)論認(rèn)為 3D打印模板引導(dǎo)粒子植入術(shù)后劑量指標(biāo)與術(shù)前比較無差別，對于比較固定的腫瘤，可能成為重復(fù)性好的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

在CRLM治療方面，黃誠等〔28〕報告TACE聯(lián)合125I粒子植入治療CRLM 23例，處方劑量為110～160 Gy，中位照射劑量100 Gy。術(shù)后隨訪6個月，CR 2例，PR 12例，PD 7例，SD 2例，有效率60.9%。中位生存期為10個月，無腸瘺、粒子移位等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論認(rèn)為TACE聯(lián)合125I粒子植入治療可以改善CRLM患者近期生活質(zhì)量，短期療效確切。孫志強等〔14〕采用介入熱化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入治療43例大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，1年、2年生存率分別為88.37%和76.74%。僅4例出現(xiàn)少量肝包膜下出血，未出現(xiàn)繼發(fā)感染、放射性肝損傷、血氣胸、膽道損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究結(jié)果提示聯(lián)合125I粒子和化療、靶向治療可改善患者預(yù)后，延長生存時間。125I粒子植入治療聯(lián)合化療、靶向治療并不會顯著增加血液系統(tǒng)毒性，是一種較好的聯(lián)合治療方法。本研究A組腫瘤客觀緩解率明顯高于B組可能由于樣本數(shù)較少。

綜上，3D打印模板輔助125I粒子植入術(shù)聯(lián)合化療、靶向治療CRLM副損傷小，并發(fā)癥少，對于改善不能手術(shù)的CRLM患者預(yù)后具有一定作用。今后可開展大樣本的前瞻性隨機對照研究加以證實。