范 欣 熊眭健 王 超 張 鐸 馮麗莎△

腦微出血(Cerebral microbleeds, CMB)是指小血管周圍出血，以含有鐵血黃素的巨噬細(xì)胞靠近腦小血管，核磁上表現(xiàn)為GRE序列上出現(xiàn)小而圓的低信號(hào)影為特征[1]。腦微出血患者的臨床癥狀輕微或無癥狀，起病隱匿，逐漸加重。隨著病情的逐漸進(jìn)展，腦微出血患者可出現(xiàn)言語含糊、步態(tài)不穩(wěn)、吞咽困難、認(rèn)知障礙等癥狀，致殘性高，而且容易導(dǎo)致腦出血的發(fā)生，影響缺血性卒中的治療決策及二級(jí)預(yù)防[2, 3]。新技術(shù)梯度回波T2加權(quán)成像(Gradient-echo T2*-weighted imaging, GRE-T2*WI)的應(yīng)用，增加了人們對(duì)腦微出血的認(rèn)識(shí)。本課題擬對(duì)高血壓病腦微出血患者臨床特征進(jìn)行辨證分型研究，探討不同證型臨床分布特點(diǎn)，為臨床辨證論治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月—2019年1月在天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的高血壓患者為研究對(duì)象。根據(jù)頭MRI-SWI 序列檢查，分為腦微出血組和非腦微出血組，分別記錄2組患者高血壓、糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙飲酒史等一般信息。中醫(yī)辨證診斷需經(jīng)2名中醫(yī)師進(jìn)行辨證，并獲得一致結(jié)論后入選。共納入高血壓患者208例，其中合并腦微出血100例(男70例，70%；女30例，30%)，年齡44～91歲，平均(66.15±10.59)歲；非腦微出血108例(男65例，60.2%;女43例，39.8%)，年齡40～90歲，平均(64.13±10.37)歲。2組患者，BMI、是否吸煙、高血壓發(fā)病年齡、高血壓病程、是否合并糖尿病經(jīng)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 腦微出血與非腦微出血組臨床資料比較 (例，

1.2 納入與排出標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)，高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中國高血壓防治指南(2018修訂版)》[4]；②能夠完成頭MRI檢查；③符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血傾向性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、腦血管瘤及動(dòng)靜脈畸形、繼發(fā)性高血壓。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[5]關(guān)于治療高血壓病所確定的辨證標(biāo)準(zhǔn)，初步擬設(shè)肝火亢盛組(證見眩暈頭痛、急躁易怒、面紅目赤、口干口苦、便秘溲赤、舌紅苔黃、脈弦數(shù))、陰虛陽亢組(證見眩暈頭痛、耳鳴健忘、腰膝酸軟、心悸失眠、五心煩熱、舌質(zhì)紅、苔薄白或少苔、脈弦細(xì)而數(shù))、痰濕壅盛組(證見眩暈頭痛、頭重如裹、心悸失眠、胸悶腹脹、嘔吐痰涎、口淡食少、舌苔白膩、脈滑)和陰陽兩虛組(證見眩暈頭痛、耳鳴如蟬、心悸氣短、失眠多夢(mèng)、腰酸腿軟、畏寒肢冷、夜尿頻多、筋惕肉瞤、舌淡或紅、苔白、脈沉細(xì)或細(xì)數(shù))共計(jì)4個(gè)證型。凡符合以下條件者：頭重如裹、頭暈?zāi)垦！⑿貝灇舛?、嘔惡痰涎、肢體沉重麻木、納呆、惡心、舌體胖苔膩、脈滑等歸屬為兼痰證范疇；頭部疼痛如刺、胸悶氣短、面色黧黑、肢體麻木、舌黯、舌下有瘀點(diǎn)瘀斑或舌下脈絡(luò)迂曲、脈沉澀或細(xì)澀等歸屬于兼瘀證范疇[6]。

1.4 腦微出血評(píng)價(jià)方法磁共振采用siemens 1.5T超導(dǎo)型磁共振成像儀，8通道高分辨力顱腦線圈。所有研究對(duì)象均行T2WI、T2FLAIR、DWI和SWI。掃描參數(shù)：SWI采用三維擾相梯度回波序列，TR 49.0 ms，TE 40.0 ms，層厚2.0 mm，層距1.0 mm，距陣320×256，NEX 1。SWI采集時(shí)獲得完整病灶影像。腦微出血影像應(yīng)用SWI序列進(jìn)行觀察，由2位高年資神經(jīng)影像學(xué)醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)自進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。腦微出血在SWI序列上表現(xiàn)為斑點(diǎn)狀、圓形、均勻一致低信號(hào)或信號(hào)缺失區(qū)，直徑2～10 mm，并排除血管間隙、軟腦膜的含鐵血黃素沉積、海綿狀血管瘤、蒼白球鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化鈣化斑或動(dòng)脈橫斷面的流空影。腦微出血按照部位分為腦葉、腦葉深部白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦。分別予以計(jì)數(shù)，并按照微出血的數(shù)目分為3級(jí)：輕度：1級(jí)(1～2)，中度：2級(jí)(3～4)，重度：3級(jí)(≥5)[7]。

2 結(jié)果

2.1 高血壓腦微出血證型分布情況208例高血壓患者，按照上述證型特征，肝火亢盛及其兼證最多，共計(jì)90例(43.27%)，痰濕壅盛及兼證共計(jì)52例(25.00%)，陰虛陽亢證12例(5.77%)，陰陽兩虛及其兼證共計(jì)54例(25.96%)，陰虛陽亢證型最少。腦微出血組患者肝火亢盛及其兼證共38例(38.00%)，陰陽兩虛及其兼證34例(34.00%)，此2種類型占比最多；非腦微出血組患者肝火亢盛及其兼證共52例(48.15%)，痰濕壅盛及兼證為27例(25.00%)。按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，將表2中高血壓病證型的兼證進(jìn)行合并，分為4大主證進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，表明4種證型在腦微出血發(fā)生中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=8.59，P=0.04)。腦微出血組與痰有關(guān)者占比約49%，與瘀有關(guān)者占比約55%；非腦微出血組與痰有關(guān)者占比約60.19%，與瘀有關(guān)者占比約35.18%。2組痰證、瘀證分布比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.35，P=0.02)。見表2。

表2 腦微出血與非腦微出血組證型分布特點(diǎn) (例，%)

2.2 高血壓腦微出血證型與腦微出血受累部位關(guān)系按照受累部位不同，將腦微出血分為單純腦葉組、腦葉深部及幕下組及混合組。不同腦微出血病變部位的患者入組年齡不同，腦葉微出血患者年齡較大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=8.50，P=0.01)。腦葉微出血與腦葉深部微出血2組比較，各證型差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.691，P=0.04)，陰陽兩虛型主要表現(xiàn)為腦葉微出血，肝火亢盛和痰濕壅盛以腦葉深部及幕下微出血多見。見表3。

表3 高血壓腦微出血證型與腦微出血受累部位的關(guān)系

2.3 高血壓腦微出血證型與腦微出血嚴(yán)重程度的關(guān)系按照腦微出血數(shù)量不同分為3級(jí)，各級(jí)患者年齡、性別、BMI、高血壓發(fā)病年齡無顯著性差異。各臨床證型與腦微出血嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 高血壓腦微出血證型與腦微出血嚴(yán)重程度的關(guān)系

3 討論

近年來的臨床研究提示，高血壓與腦微出血相關(guān)。高血壓患者的 CMBs發(fā)生率明顯高于血壓正?；颊? 且易發(fā)生有癥狀腦出血[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血患者日間平均收縮壓水平明顯高于對(duì)照組。積極有效地控制血壓，可能成為今后防治高血壓腦微出血的有效方法。中醫(yī)對(duì)于高血壓病的治療以辨證論治，個(gè)體化診治為主，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)將高血壓病歸屬為“眩暈”“頭痛”“中風(fēng)”等范疇，《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將高血壓病的辨證標(biāo)準(zhǔn)分為肝火亢盛、陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛4型[5]，對(duì)高血壓病的中醫(yī)藥研究起到一定的規(guī)范作用。有學(xué)者提出了“四型三證”即在以上4型的基礎(chǔ)上加上“風(fēng)、瘀、痰”三大兼證[9]。高血壓病的重要病因病機(jī)是“痰瘀互結(jié)，陰陽失調(diào)”[10]。痰瘀是高血壓病兩個(gè)重要的致病因素，并相互轉(zhuǎn)化，貫穿于高血壓病的始終[11]。本研究中，高血壓腦微出血與非腦微出血組瘀證及痰證所見比例均較大，腦微出血組主要與瘀證相關(guān)，非腦微出血組主要與痰證為主。血瘀可能為高血壓腦微出血的主要致病因素。

腦葉微出血其發(fā)病原因與腦深部微出血不同。腦深部的微出血與高血壓關(guān)系更為密切，腦葉微出血與高齡、及APOEε4a和ε2/ε2基因亞型攜帶有關(guān)[12]。按照微出血的部位不同，本研究進(jìn)行了亞組分析。本研究發(fā)現(xiàn)，單純腦葉受累的腦微出血患者年齡更高，平均年齡為(73.5±12.5)歲，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。老年高血壓的主要特征以氣虛、肝腎陰虛，陰虛陽亢為主，陽虛者也不少見?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》言：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”。隨著年齡的增加，臟腑氣血功能衰退，腎精不足，肝腎陰虛，陰虛水不涵木，陽亢于上；久之陰損及陽，出現(xiàn)陰陽兩虛；久病入絡(luò)，絡(luò)脈空虛，絡(luò)血為之不暢，瘀阻腦絡(luò)。本研究發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為腦葉微出血的患者主要以高齡為主，其臨床辨證以陰陽兩虛為主證。

現(xiàn)代研究顯示，腦微出血的嚴(yán)重程度主要與高血壓的水平相關(guān)。Van Dooran M等[13]隨訪193例高血壓腦微出血患者2年，發(fā)現(xiàn)6%的患者出現(xiàn)腦微出血的進(jìn)展，校正年齡和性別后，24 h收縮壓、舒張壓、脈壓與之相關(guān)。程苗苗等[14]分析1018例高血壓患者，研究發(fā)現(xiàn)高血壓水平與證型相關(guān)，3 級(jí)高血壓主要為陰虛陽亢證、瘀血阻絡(luò)證等為主。然而本研究按照腦微出血的嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)腦微出血嚴(yán)重程度與臨床辨證分型有關(guān)。

腦微出血是腦小血管病的主要表現(xiàn)之一，是高血壓的靶器官損害標(biāo)志。其臨床隱匿，進(jìn)行性加重，且增加腦中風(fēng)治療過程中腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓腦微出血與中醫(yī)證型的關(guān)系，目前研究較少。本研究以高血壓腦微出血的證型研究為主，發(fā)現(xiàn)血瘀證為高血壓腦微出血的主要致病因素，符合“離經(jīng)之血即為瘀”“久病入絡(luò)為瘀”等理論，提示臨床治療高血壓過程中活血化瘀法的聯(lián)合應(yīng)用可能有助于減少腦微出血的發(fā)生。高齡患者易出現(xiàn)腦葉的微出血，主要病因與陰陽兩虛相關(guān)，應(yīng)重視其在控制血壓的同時(shí)補(bǔ)益陰陽的綜合治療。本研究經(jīng)亞組分析后，個(gè)別分組樣本量較小，今后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，并指導(dǎo)臨床進(jìn)行前瞻性觀察研究，為這一臨床難題開創(chuàng)新的治療思路。