張晨云， 盧 媛

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200001

卵巢內(nèi)膜樣囊腫(ovarian endometrioid cyst, OEC)是指子宮內(nèi)膜異位于卵巢深部，導(dǎo)致經(jīng)血潴留所形成的囊腫，常見(jiàn)于25～45歲女性。該病雖然屬于良性病變，但存在增生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性行為[1]。該病常見(jiàn)臨床癥狀包括月經(jīng)紊亂、痛經(jīng)、不孕及性交痛等癥狀，嚴(yán)重影響女性身心健康和生活質(zhì)量。

腹腔鏡保守性手術(shù)是目前OEC治療的主要手段，可減輕疼痛，改善67%～80%患者的生活質(zhì)量[2-3]，但術(shù)后2年、5年的復(fù)發(fā)率分別為21.5%、40%～50%[4]。復(fù)發(fā)后的治療較棘手，既往子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)手術(shù)史是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[5]。多次手術(shù)剝離囊腫會(huì)破壞卵巢組織，造成患者生殖內(nèi)分泌功能紊亂、卵巢早衰，因此越來(lái)越多的學(xué)者明確反對(duì)多次手術(shù)[6-7]，并認(rèn)為OEC是一種“慢性、可管理的疾病”，需術(shù)后規(guī)范、有序、全面的長(zhǎng)期治療[8]。目前其術(shù)后主要治療手段為用藥，常用的藥物有口服避孕藥(oral contraceptive，OC)和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonists，GnRHa)。Sanghera等[9]對(duì)不同治療方式進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析后認(rèn)為，目前尚無(wú)足夠證據(jù)說(shuō)明哪一種治療方式最好。因此，本研究對(duì)目前臨床常用的治療方式進(jìn)行療效對(duì)比，并探討影響患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，以選出最優(yōu)藥物治療方案，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年7月至2017年2月復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的136例OEC患者的臨床資料。本研究通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KYY2015-45)，所有患者均知情本研究并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初次手術(shù)患者，且手術(shù)在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院完成；(2)經(jīng)病理證實(shí)的臨床各期OEC患者；(3)無(wú)其他器質(zhì)性惡性腫瘤史；(4)無(wú)內(nèi)科、外科合并癥；(5)術(shù)后2年觀察期內(nèi)無(wú)生育要求；(6)精神狀態(tài)良好，能很好地描述自身癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤或惡性腫瘤既往史或癌前病變；(2)有內(nèi)外科合并癥；(3)術(shù)后2年內(nèi)有生育要求或意外妊娠者；(4)入組前3個(gè)月內(nèi)接受激素治療或已絕經(jīng)；(5)合并其他卵巢腫瘤或EMs惡變；(6)盆腔炎急性期；(7)有OC或GnRHa禁忌證。

1.2 手術(shù)方法 所有患者均在全身麻醉下行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中全面探查盆腹腔情況，根據(jù)美國(guó)生殖協(xié)會(huì)修訂子宮內(nèi)膜異位癥分期(r-AFS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分并分期，然后行粘連分離，盡量恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)。剝除OEC時(shí)盡量保留正常卵巢組織，并用可吸收線縫合卵巢以恢復(fù)其正常形態(tài)，對(duì)盆腹腔的微小紫藍(lán)色病灶進(jìn)行電凝灼燒。所有患者均保留子宮及雙側(cè)卵巢，術(shù)畢均用0.9%氯化鈉液反復(fù)沖洗盆腔。

1.3 分組方案 保守性手術(shù)后充分告知患者各種治療方案的利弊、費(fèi)用、治療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等，由患者自行選擇術(shù)后是否繼續(xù)治療及采取何種治療方案。將136例患者分為4組：?jiǎn)渭兪中g(shù)組，58例，僅行保守性手術(shù)；GnRHa治療組，28例，術(shù)后予3個(gè)周期的GnRHa(達(dá)菲林，法國(guó))注射，術(shù)后首次注射時(shí)間為月經(jīng)來(lái)潮第1～3天，每個(gè)周期為28 d；避孕藥治療組，20例，術(shù)后服用OC(優(yōu)思明，德國(guó))，月經(jīng)來(lái)潮第5天開(kāi)始，連服21 d、停藥7 d為1個(gè)周期，至少服用12個(gè)周期)；序貫治療組，30例，術(shù)后先給予3個(gè)周期的GnRHa注射，月經(jīng)恢復(fù)后服用OC至術(shù)后1年，并長(zhǎng)期周期性服用。

1.4 隨訪方案 隨訪起點(diǎn)事件為腹腔鏡下囊腫剝除術(shù)后，終點(diǎn)事件為術(shù)后復(fù)發(fā)。囑患者分別于術(shù)后1、3、6、12、18、24個(gè)月至門診復(fù)診。隨訪項(xiàng)目：婦科檢查，婦科B超，視覺(jué)模擬法評(píng)分(VAS)評(píng)估疼痛，治療相關(guān)不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)時(shí)間，滿意度。其中患者滿意度為術(shù)后6個(gè)復(fù)診時(shí)間點(diǎn)電話隨訪時(shí)患者評(píng)價(jià)。

1.5 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后癥狀緩解3個(gè)月后再次出現(xiàn)并加重至術(shù)前水平，以盆腔疼痛為主要表現(xiàn)，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、肛門墜痛；(2)術(shù)后盆腔陽(yáng)性體征消失后又出現(xiàn)或加重至術(shù)前水平；(3)術(shù)后超聲檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)卵巢囊腫，囊腫最大徑≥2 cm，且見(jiàn)稠厚囊液的特異性低回聲，并連續(xù)存在至少2個(gè)月經(jīng)周期[10]；(4)血清CA125下降后又復(fù)升，且除外其他疾病。

1.6 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：圍絕經(jīng)期癥狀(潮熱盜汗、失眠乏力、性格變化)、不規(guī)則陰道流血(點(diǎn)滴出血或突破性出血)、月經(jīng)周期改變(經(jīng)期延長(zhǎng)、周期縮短、周期延長(zhǎng))、閉經(jīng)或經(jīng)量減少、面部色素沉著或痤瘡、體質(zhì)量增加、乳房脹痛等。記錄患者用藥期間主要不良反應(yīng)，并比較各組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 患者納入及基線資料比較 患者納入流程及復(fù)發(fā)情況見(jiàn)圖1。結(jié)果(表1)顯示：4組患者的手術(shù)年齡、血清CA125、囊腫部位等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

圖1 136例患者納入流程圖

2.2 術(shù)后治療依從性情況 避孕藥治療組中有2例分別治療4、6個(gè)月后因月經(jīng)量少而停藥，18例治療24個(gè)月。序貫治療組中有1例治療2個(gè)周期后因圍絕經(jīng)期癥狀明顯而停藥，1例用藥4個(gè)月后因擔(dān)心避孕藥不良反應(yīng)而停藥，10例用藥6個(gè)月，余18例持續(xù)用至2018年3月隨訪前，用藥24個(gè)月。GnRHa治療組用藥24個(gè)月。截至2018年3月31日，47例完成了12個(gè)月的隨訪，37例完成了18個(gè)月的隨訪，52例完成了24個(gè)月的隨訪。

2.3 各組復(fù)發(fā)情況對(duì)比 136例患者中，16.9%(23/136)的患者復(fù)發(fā)，其中病灶復(fù)發(fā)19例(14.0%)、癥狀復(fù)發(fā)13例(9.6%)。

結(jié)果(圖2，表2)顯示：4組24個(gè)月的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為28.3%、28.1%、15.0%、3.3%，中位無(wú)復(fù)發(fā)間期分別為27.37、25.89、29.47、30.16個(gè)月，平均復(fù)發(fā)時(shí)間分別為11.15、13.67、6、9個(gè)月。序貫治療組復(fù)發(fā)率明顯低于其他3組；4組間復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 136例OEC患者一般資料比較

圖2 4組患者復(fù)發(fā)率對(duì)比(log-rank檢驗(yàn))

表2 4組患者24個(gè)月累計(jì)復(fù)發(fā)率比較

對(duì)4組的累計(jì)復(fù)發(fā)率、癥狀復(fù)發(fā)率及病灶復(fù)發(fā)率分別進(jìn)行Bonferroni校正后兩兩比較，結(jié)果(表3)顯示：序貫治療組明顯優(yōu)于單純手術(shù)組、GnRHa治療組(P<0.05)，但與避孕藥治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不良反應(yīng) 結(jié)果(表4，表5)顯示：4組間圍絕經(jīng)期癥狀、不規(guī)則陰道流血、月經(jīng)改變差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。GnRHa治療組、序貫治療組圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率較高，分別為60.7%、63.3%，多在用藥后1個(gè)月出現(xiàn)，且2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。序貫治療組不規(guī)則陰道流血發(fā)生率為30.0%，明顯高于其他3組(P<0.001)，主要為陰道點(diǎn)滴出血，多在術(shù)后半年內(nèi)發(fā)生。避孕藥治療組和序貫治療組月經(jīng)改變發(fā)生率分別為40.0%和30.0%，主要為周期縮短和周期延長(zhǎng)，多在用藥期間出現(xiàn)，停藥后恢復(fù)正常。

表3 4組患者24個(gè)月累計(jì)復(fù)發(fā)率的兩兩比較(P值)

表4 各組患者不良反應(yīng)對(duì)比 %

表5 4組不良反應(yīng)兩兩比較(P值)

2.5 治療滿意度 將患者對(duì)治療的滿意度分為很滿意、滿意、一般、不滿意、很不滿意5個(gè)等級(jí)，將可能影響患者滿意度的因素，包括術(shù)后治療方式、有無(wú)復(fù)發(fā)、有無(wú)不良反應(yīng)3個(gè)自變量納入有序結(jié)果的logistic回歸分析，結(jié)果(表6)顯示：術(shù)后復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)影響患者滿意度，而術(shù)后不同治療方式對(duì)患者滿意度無(wú)明顯影響。

2.6 術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素分析

2.6.1 單因素分析 結(jié)果(表7)顯示：EMs手術(shù)史、囊腫最大徑、多房或分隔卵巢均為影響患者術(shù)后24個(gè)月總復(fù)發(fā)率的因素；EMs手術(shù)、合并腺肌病和r-AFS分期為影響患者癥狀復(fù)發(fā)率的因素(P<0.1)。

表6 滿意度有序結(jié)果的logistic回歸分析

表7 影響24個(gè)月累計(jì)復(fù)發(fā)率的單因素分析

2.6.2 多因素分析 結(jié)果(表8)顯示：EMs手術(shù)史、多房或分隔卵巢是復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，分別使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加2.480倍、1.307倍；EMs手術(shù)史、合并子宮腺肌病是癥狀復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分別使癥狀復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加6.972倍、6.762倍；EMs手術(shù)史、多房或分隔卵巢是病灶復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分別使病灶復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加3.854倍、1.502倍。

表8 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的Cox多因素分析

3 討 論

3.1 術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)防 保守性手術(shù)后OEC復(fù)發(fā)包括病灶復(fù)發(fā)和癥狀復(fù)發(fā)[11-12]。Vignali等[12]發(fā)現(xiàn)，深部EMs二次手術(shù)時(shí)，約88.7%的OEC復(fù)發(fā)發(fā)生在治療過(guò)的卵巢[4]。本研究的23例復(fù)發(fā)病例中有7例為術(shù)中見(jiàn)分隔或術(shù)前B超提示囊腫為多房性，該類型OEC很難徹底切除病灶，殘余病灶的再生導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。

與病灶復(fù)發(fā)相比，癥狀復(fù)發(fā)的機(jī)制更為復(fù)雜。相關(guān)研究[4]顯示，OEC術(shù)后患者主訴相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)率明顯高于臨床確診的病灶復(fù)發(fā)率。但本研究中癥狀復(fù)發(fā)率稍低于病灶復(fù)發(fā)率，可能原因是本研究納入的部分病例有既往EMs手術(shù)史(10.29%)或?yàn)榉指?11.76%)或多房性囊腫(22.79%)。

有研究[13]認(rèn)為，GnRHa聯(lián)合OC預(yù)防OEC復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于單用OC，本研究中，序貫治療組24個(gè)月累計(jì)復(fù)發(fā)率低于單純手術(shù)組及GnRHa治療組，但與避孕藥治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能原因是OC組患者潮熱盜汗等圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率明顯低于GnRHa治療組、序貫治療組，患者依從性好，多術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用OC，故療效較滿意。這提示臨床上對(duì)患者長(zhǎng)期管理時(shí)，應(yīng)將藥物治療作用、患者耐受性及依從性等各種因素綜合考慮，制定個(gè)體化方案，從而提高藥物療效。

3.2 復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素 Seo等[14]的研究提示，年齡是復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，即隨年齡增加，卵巢功能減退，體內(nèi)雌激素水平下降，不利于異位病灶的生長(zhǎng)，且患者保留生育要求降低，可采取半根治或根治性手術(shù)減少病灶殘留，從而能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。該研究也表明，40歲以后確診OEC并手術(shù)的患者，術(shù)后是否用藥，復(fù)發(fā)率無(wú)差別；40歲之前確診并手術(shù)患者，術(shù)后GnRHa和OC序貫治療可降低OEC復(fù)發(fā)率。該研究表明保守性手術(shù)后是否需要藥物長(zhǎng)期治療應(yīng)根據(jù)患者年齡等因素給予個(gè)體化指導(dǎo)。也有研究[15]認(rèn)為，手術(shù)時(shí)的年齡是OEC復(fù)發(fā)的唯一危險(xiǎn)因素，截?cái)嗄挲g為32歲，即<32歲的患者復(fù)發(fā)率明顯高于>32歲的患者(33.3%vs16.2%,P=0.03)，因此建議32歲以下的患者應(yīng)在保守性手術(shù)后持續(xù)給予激素治療，而未接受激素治療的患者術(shù)后接受至少5年的隨訪。本研究分析了年齡與復(fù)發(fā)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)≥32歲患者的復(fù)發(fā)率、癥狀復(fù)發(fā)率及病灶復(fù)發(fā)率均稍高于<32歲的患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚需更多以年齡為亞組的臨床研究探討二者的相關(guān)性。

相關(guān)研究[16-17]認(rèn)為，左側(cè)和雙側(cè)卵巢囊腫更易復(fù)發(fā)，即右側(cè)卵巢囊腫復(fù)發(fā)率較低，這可能與盆腔解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，左側(cè)乙狀結(jié)腸的存在使組織更易粘連，同時(shí)使左側(cè)輸卵管逆流入腹腔的內(nèi)膜碎片不易分散，從而局部聚積引起病變。因此，對(duì)于左側(cè)和雙側(cè)卵巢囊腫，術(shù)后應(yīng)更強(qiáng)調(diào)隨訪及長(zhǎng)期藥物管理。故本研究以囊腫右側(cè)與否進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)右側(cè)囊腫的病灶復(fù)發(fā)率低于非右側(cè)囊腫組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.552)，即囊腫側(cè)別與復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性。

初次手術(shù)r-AFS分期越高的患者再次手術(shù)間隔時(shí)間越短，且初次手術(shù)分期越高，復(fù)發(fā)手術(shù)分期越高[18]。本研究發(fā)現(xiàn)r-AFS分期與癥狀復(fù)發(fā)率有相關(guān)性，但r-AFS評(píng)分與復(fù)發(fā)的相關(guān)性不明顯(P=0.239)。個(gè)別學(xué)者認(rèn)為分期與術(shù)后復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)[19]。Liu等[16]回顧性分析了710例OEC患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的r-AFS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2組r-AFS分期無(wú)差異，故認(rèn)為復(fù)發(fā)與r-AFS評(píng)分有關(guān)，r-AFS評(píng)分可能比分期更可靠。最大OEC徑較大者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.182，95%CI 1.004～1.391，P=0.044)[19]。但本研究發(fā)現(xiàn)囊腫最大徑≥8 cm的復(fù)發(fā)率低于<8 cm組患者的復(fù)發(fā)率，可能的原因是囊腫直徑較小的患者多存在分隔或成多房樣，病灶切除的徹底性下降，術(shù)后殘留病灶再生長(zhǎng)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。血清CA125水平較高的患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加(P=0.005)[20]。本研究可能因樣本量較小，未隨訪足夠長(zhǎng)時(shí)間，未發(fā)現(xiàn)血清CA125與復(fù)發(fā)的相關(guān)性。

既往EMs手術(shù)史是EMs癥狀復(fù)發(fā)和病灶復(fù)發(fā)的不利因素[21-22]。本研究將可能影響復(fù)發(fā)率的因素納入Cox多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)EMs手術(shù)史、多房或分隔是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且患者初次復(fù)發(fā)時(shí)間間隔與二次復(fù)發(fā)時(shí)間間隔分別為11.1、5.2個(gè)月，明顯縮短。這說(shuō)明復(fù)發(fā)病例的內(nèi)膜異位病灶有更強(qiáng)的生長(zhǎng)侵襲能力，初次手術(shù)導(dǎo)致的盆腔粘連對(duì)二次手術(shù)產(chǎn)生干擾，且初次手術(shù)時(shí)引起的炎癥反應(yīng)可加速病情的進(jìn)展。因此對(duì)于有既往EMs手術(shù)史的患者，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)宣教，充分告知術(shù)后復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，并加強(qiáng)術(shù)后藥物長(zhǎng)期管理及隨訪，以及早發(fā)現(xiàn)和治療復(fù)發(fā)。

3.3 不良反應(yīng)及患者滿意度 對(duì)不同治療方式進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，目前無(wú)足夠證據(jù)說(shuō)明哪一種治療方式是預(yù)防EMs復(fù)發(fā)的最有效措施，且各種治療方案的不良反應(yīng)各不相同，主要的不良反應(yīng)為圍絕經(jīng)期癥狀，與是否使用GnRHa密切相關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，各類藥物治療的不良反應(yīng)各有不同，序貫治療組患者復(fù)發(fā)率明顯降低，但圍絕經(jīng)期癥狀、不規(guī)則陰道流血、月經(jīng)改變等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于單純手術(shù)組。因此，對(duì)于40歲以上女性，可以考慮單用OC預(yù)防EMs復(fù)發(fā)；而對(duì)于40歲以下女性，可考慮序貫治療，并注意監(jiān)測(cè)患者低雌激素癥狀，必要時(shí)給予預(yù)防性反加療法。本研究部分患者因低雌激素癥狀導(dǎo)致治療依從性差，未完成既定方案治療，提示臨床中可適當(dāng)予以反加療法，以緩解患者用藥相關(guān)不良反應(yīng)，提高治療效果。

綜上所述，對(duì)于保守手術(shù)后OEC患者，序貫治療后復(fù)發(fā)率明顯低于單純手術(shù)組、GnRHa治療組，稍優(yōu)于單用OC組，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)是影響患者滿意度的重要因素；既往EMs手術(shù)史、卵巢多房或分隔狀是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于存在這些危險(xiǎn)因素的患者，術(shù)后隨訪應(yīng)更加重視，選擇藥物治療時(shí)，除考慮療效、經(jīng)濟(jì)成本外，還應(yīng)充分考慮藥物不良反應(yīng)、患者耐受性等因素，從而提高續(xù)用率和依從性，提高藥物預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。