李奎慶， 劉 成， 李卓航， 黃 立， 許可慰

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院泌尿外科，廣州 510120

1 病例資料

患者，男性，27歲，因突發(fā)右側(cè)腰腹部疼痛伴肉眼血尿3 d于2018年3月13日在我院就診。泌尿系統(tǒng)CT示雙腎實(shí)質(zhì)及右腎盂內(nèi)多發(fā)大小不等腫塊影，最大者位于右腎，大小約61.2 mm×60.9 mm，其內(nèi)密度不均勻，可見(jiàn)脂肪密度影，增強(qiáng)掃描見(jiàn)部分組織強(qiáng)化；雙腎可見(jiàn)多條動(dòng)脈供血，較多動(dòng)脈供血結(jié)節(jié)(圖1)。頭顱CT示雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化(圖2)。入院后查體：患者貧血貌，體溫36.5℃，脈搏75次/min，呼吸21次/min，血壓120/70 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。口鼻三角區(qū)、鼻翼兩側(cè)可見(jiàn)對(duì)稱(chēng)蝶形分布的針尖至蠶豆大小的褐色丘疹樣皮脂腺瘤，左腋下、右腰部、背側(cè)肩甲區(qū)及右小指甲床下可見(jiàn)散在灰褐色纖維瘤樣病變，無(wú)壓痛及表面破潰。右側(cè)腎區(qū)叩痛及腹部壓痛明顯。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血紅蛋白示其進(jìn)行性下降。診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis，TSC)合并雙腎多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤伴出血。

圖1 雙腎多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤增強(qiáng)CT(A)及CT血管造影表現(xiàn)(B)

急診行一期選擇性右側(cè)腎動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)中探查3支左腎動(dòng)脈，上支增粗，遠(yuǎn)端細(xì)小分支增多并迂曲呈團(tuán)狀，實(shí)質(zhì)期染色明顯；右腎動(dòng)脈分3支入腎，各分支遠(yuǎn)端均見(jiàn)大小不等迂曲、小團(tuán)狀異常血管分支并于實(shí)質(zhì)期呈大小不等球形染色；腎靜脈未見(jiàn)明顯異常。采用微導(dǎo)管分別經(jīng)3支腎動(dòng)脈超選至異常占位染色區(qū)，透視下漂注聚乙烯醇(PVA)顆粒(栓塞劑100～300 μm)，直至異常染色消失。術(shù)后生命體征平穩(wěn)。術(shù)后6周行二期雙側(cè)選擇性腎動(dòng)脈造影和栓塞治療。術(shù)中發(fā)現(xiàn)左腎3支動(dòng)脈供血，中間支增粗，遠(yuǎn)端小分支增多并迂曲呈團(tuán)狀，實(shí)質(zhì)期染色明顯；該支動(dòng)脈近端近腎門(mén)區(qū)見(jiàn)一小動(dòng)脈分支，向一小瘤灶供血并染色明顯；右腎原異常染色團(tuán)大部分縮小，殘留右下前段動(dòng)脈及一小包膜支動(dòng)脈供血染色；腎靜脈未見(jiàn)明顯異常。微導(dǎo)管分別超選左腎中部及腎門(mén)區(qū)、右腎2支異常供血?jiǎng)用}，透視下漂注PVA顆粒栓塞劑(300～500 μm)，直至異常染色消失。出院后密切隨訪，未見(jiàn)破裂出血，二期術(shù)后6個(gè)月復(fù)查CT，提示血腫吸收，錯(cuò)構(gòu)瘤體積較前縮小(圖3)。

圖2 術(shù)前頭顱CT表現(xiàn)

圖3 二期術(shù)后6個(gè)月雙腎增強(qiáng)CT表現(xiàn)

2 討 論

TSC是一種常染色體顯性遺傳疾病，人群患病率為1/(6 000～10 000)[1]。該疾病可累及多器官系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟、肺、肝臟、脾臟、皮膚等，其病死率差異較大，取決于所涉及的器官類(lèi)型和數(shù)量。TSC可合并多種腎臟病變，其中80%的患者伴發(fā)腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)，該腫瘤多為雙側(cè)多發(fā)，進(jìn)展緩慢，大小和數(shù)量可隨年齡增長(zhǎng)而增加，其中直徑大于4 cm者發(fā)生破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。TSC-AML患者易出現(xiàn)腫瘤破裂出血、尿毒癥及腎癌等多種并發(fā)癥，這是成人患者TSC相關(guān)死亡的主要原因[3]。

2.1 TSC的發(fā)病機(jī)制 TSC為常染色體遺傳疾病，TSC1或TSC2基因缺失突變是其發(fā)病機(jī)制的核心。TSC1及TSC2基因產(chǎn)物為mTOR信號(hào)通路的重要調(diào)控組成部分。mTOR信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝及細(xì)胞自噬的關(guān)鍵信號(hào)通路。其中TSC1基因定位于9q34，編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白；TSC2基因定位于16p13，編碼結(jié)節(jié)蛋白。TSC1與TSC2通過(guò)形成異二聚體(TSC1/TSC2)而發(fā)揮調(diào)控作用。突變的TSC1和(或)TSC2可抑制活性TSC1/TSC2異質(zhì)二聚體的形成，導(dǎo)致mTOR信號(hào)過(guò)度活躍和細(xì)胞信號(hào)通路失調(diào)[4-5]。

2.2 TSC的診斷 TSC診斷包括臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和基因檢測(cè)3個(gè)方面。2012年國(guó)際結(jié)節(jié)性硬化癥共識(shí)會(huì)議已制定11個(gè)主要和6個(gè)次要的疾病特征。主要臨床特征：(1)脫色斑(數(shù)目>3個(gè)，直徑至少為5 mm)；(2)指甲纖維瘤；(3)血管纖維瘤(>3個(gè))或纖維頭靜脈斑；(4)多發(fā)視網(wǎng)膜AML；(5)鯊魚(yú)斑；(6)室管膜下結(jié)節(jié)；(7)皮質(zhì)結(jié)節(jié)；(8)肺淋巴血管肌瘤?。?9)心臟橫紋肌瘤；(10)室管膜巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；(11)血管肌瘤(>2個(gè))。次要臨床特征：(1)皮膚損害；(2)口內(nèi)纖維瘤(≥2個(gè))；(3)牙齒釉質(zhì)凹陷(>3個(gè))；(4)多發(fā)性腎囊腫；(5)視網(wǎng)膜無(wú)色性斑塊；(6)非腎錯(cuò)構(gòu)瘤。確診條件：出現(xiàn)2條及2條以上主要臨床特征，或出現(xiàn)1條主要臨床特征和2條以上次要臨床特征[6]。本病例臨床特點(diǎn)為鼻背部周?chē)つw可見(jiàn)片狀脫色斑，頭顱CT發(fā)現(xiàn)雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)樣結(jié)節(jié)，雙腎多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤，符合TSC-AML診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 影像學(xué)檢查 B超檢查實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察病灶，其影像學(xué)特征為瘤體邊界清晰，無(wú)包膜，內(nèi)部強(qiáng)回聲或高回聲。由于B超具有價(jià)格低、無(wú)創(chuàng)、易操作等特點(diǎn)，且對(duì)TSC-AML的診斷符合率較高，可用于初期篩選及隨訪檢查。CT對(duì)脂肪組織辨識(shí)力較高，可充分顯示病灶的大小及其與周?chē)M織的關(guān)系，目前普遍作為T(mén)SC-AML最重要的影像學(xué)檢查手段，可為進(jìn)一步完善術(shù)前評(píng)估及術(shù)后隨訪提供客觀資料[7]。MRI對(duì)于TSC-AML的脂肪成分具有較高敏感性，尤其可對(duì)乏脂肪性AML的鑒別診斷提供幫助。本病例行增強(qiáng)CT檢查，結(jié)果提示雙腎實(shí)質(zhì)多發(fā)大小不等腫塊影，最大者位于右腎，大小約61.2 mm×60.9 mm，其內(nèi)密度不均勻，可見(jiàn)脂肪密度影，增強(qiáng)掃描部分組織強(qiáng)化，符合多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤表現(xiàn)。

2.4 基因檢測(cè) 85%的TSC患者可檢測(cè)出突變的TSC1和TSC2[8]。致病性TSC1或TSC2突變可以作為T(mén)SC診斷的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)。但10%～25%的根據(jù)臨床及影像學(xué)特征確診的TSC患者未檢測(cè)到TSC1/TSC2基因突變，此類(lèi)患者被認(rèn)為存在體細(xì)胞嵌合體或者用傳統(tǒng)方式無(wú)法檢測(cè)出TSC1或TSC2突變基因。故基因檢測(cè)結(jié)果正常并不能排除TSC診斷[9]。

2.5 破裂風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 腎錯(cuò)構(gòu)瘤的大小、動(dòng)脈瘤直徑是瘤體自發(fā)破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體積較大的AML因其血供豐富，破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。Jou等[10]認(rèn)為瘤體直徑超過(guò)4 cm發(fā)生自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)為50%～60%。預(yù)防性栓塞適用于腫瘤直徑超過(guò)4 cm患者的觀點(diǎn)逐漸得到認(rèn)可。腎錯(cuò)構(gòu)瘤中的異常血管通常彎曲成螺旋狀的血管網(wǎng)絡(luò)，此類(lèi)異常動(dòng)脈易形成瘤。研究[11]發(fā)現(xiàn)，同瘤體直徑相比，動(dòng)脈瘤直徑>5 mm對(duì)發(fā)生瘤體破裂具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.6 藥物治療 TSC-AML發(fā)病率極低，藥物治療的臨床研究集中于mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物依維莫司(everolimus)[12]。此類(lèi)藥物可抑制mTOR的活性，降低蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶的活性，抑制成纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的增殖，從而抑制腎錯(cuò)構(gòu)瘤的生長(zhǎng)。依維莫司作為首個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)用于臨床的mTOR抑制劑，是治療TSC伴有室管膜星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一線藥物。在TSC-AML方面，研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，依維莫司治療后AML進(jìn)展的反應(yīng)率和中位時(shí)間均顯著改善(P<0.001)。長(zhǎng)期使用mTOR抑制劑可縮小AML腫瘤體積，并保護(hù)腎臟功能。在安全性方面，依維莫司可增加肺炎、口腔炎、腎毒性以及靜脈血栓的發(fā)生率[15]。

2.7 手術(shù)治療 腎錯(cuò)構(gòu)瘤破裂出血可形成腎周和腹膜后血腫，嚴(yán)重者可迅速發(fā)展為休克。手術(shù)方法包括選擇性腎動(dòng)脈栓塞術(shù)、腎部分手術(shù)及患腎切除術(shù)[16]。選擇性腎動(dòng)脈栓塞術(shù)具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)、盡可能多地保留腎單位等優(yōu)點(diǎn)，是TSC-AML破裂出血的首選術(shù)式[17-18]。因TSC-AML常為雙側(cè)多發(fā)病灶，單次的選擇性栓塞，并不能完全使病灶梗塞及萎縮，研究[19]表明，栓塞后瘤體常不能完全吸收消失，體積縮小率僅為20%～50%。因此，TSC合并AML破裂出血者需要二期或更多次的栓塞?；寄I切除術(shù)僅在并發(fā)腎腫瘤或介入失敗時(shí)才進(jìn)行。本研究中患者血壓、心律紊亂，血紅蛋白進(jìn)行性下降，表現(xiàn)為出血性休克，遂行一期選擇性右側(cè)腎動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)后評(píng)估左側(cè)腎錯(cuò)構(gòu)瘤出血風(fēng)險(xiǎn)，其中多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤直徑>4 cm，符合預(yù)防性栓塞指征，于一期栓塞術(shù)后6周行二期選擇性雙側(cè)腎動(dòng)脈栓塞術(shù)。

綜上所述，AML是成人患者TSC相關(guān)死亡的主要原因。積極監(jiān)測(cè)是無(wú)癥狀性疾病低風(fēng)險(xiǎn)患者的首選方法。對(duì)于腫瘤直徑<4 cm的無(wú)臨床癥狀患者，推薦將mTOR抑制劑作為一線治療藥物。對(duì)于TSC-AML破裂出血的患者，首選選擇性腎動(dòng)脈栓塞以盡量保留腎單位。密切隨訪將有助于及時(shí)掌握TSC-AML患者的病情變化，并采取相應(yīng)措施，從而改善其預(yù)后。