胡 勇, 張晶晶, 岳成山, 劉亞軍, 王會霞 ,高 山, 張 強(qiáng), 張 蕾, 袁 亮

(陜西省漢中市中心醫(yī)院, 1. 放療科, 2. 腫瘤內(nèi)科, 陜西 漢中, 723000)

TNM分期是國際通用的反映腫瘤預(yù)后和負(fù)荷的指征，其理論基礎(chǔ)是以侵犯的解剖結(jié)構(gòu)為界定。惡性腫瘤發(fā)生的時(shí)間越長，腫瘤體積(GTV)越大，可能受侵犯的解剖范圍越廣，治療效果亦越差[1]。鼻咽癌位于鼻腔后方、軟腭后上方，上至顱底，下至軟腭下緣，其周圍有疏松的結(jié)締組織和各種腔道，又有堅(jiān)硬的骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，加之腫瘤浸潤性生長的生物學(xué)特性，決定了鼻咽癌腫瘤組織大多形狀不規(guī)則。1995年, JOHNSON C R等[2]提出如果生長分?jǐn)?shù)恒定, GTV和腫瘤細(xì)胞克隆數(shù)呈線性關(guān)系的理論，即GTV增大對頭頸部腫瘤局部區(qū)域控制具有不利影響。SZE W M等[3]證實(shí)，腫瘤體積每增大1 cm3, 腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就增加1%。局部晚期鼻咽癌治療效果較差，治療強(qiáng)度的選擇需要個(gè)體化考慮，而GTV是非常重要的因素。本研究通過傾向值匹配法獲得平衡數(shù)據(jù)作進(jìn)一步對比分析，旨在了解治療前GTV是否可作為接受放化療的Ⅲ～ⅣA/B期鼻咽癌患者生存情況的有效預(yù)測指標(biāo)，并為臨床治療強(qiáng)度的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2012年11月5日—2015年3月5日收治的初診鼻咽癌患者作為研究對象，患者均采用2011年第7版美國癌癥協(xié)會(AJCC)分期結(jié)合臨床特征及影像學(xué)結(jié)果重新分期。入組標(biāo)準(zhǔn): 病理檢查確診為鼻咽癌者; 首次進(jìn)行放射治療者; 放療前行鼻咽部+頸部核磁共振檢查者; 臨床分期確定為Ⅲ～ⅣA/B期者; 治療前無嚴(yán)重出血、貧血、感染、嚴(yán)重心臟病、腎臟疾病或其他隨時(shí)可能發(fā)生危險(xiǎn)的疾病者; 無放療禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn): 無完整檢查結(jié)果者; 未完成放療計(jì)劃者。

1.2 治療方法

采用直線加速器6 MV高能X射線放療。參考核磁共振或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)在增強(qiáng)CT定位圖像上勾畫原發(fā)腫瘤和區(qū)域陽性淋巴結(jié)作為GTV[鼻咽部原發(fā)大體腫瘤體積(GTVnx)和頸部陽性淋巴結(jié)大體腫瘤體積(GTVnd)]。臨床靶體積(CTV)設(shè)計(jì)2個(gè)劑量梯度CTV1(高危臨床靶體積)和CTV2(低危臨床靶體積)。GTV總劑量為66～70 Gy, 分33次放療; CTV1總劑量為60 Gy, 分33次放療; CTV2總劑量為54 Gy, 分33次放療。放療5次/周, 6～7周完成放療。依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組0225號實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)勾畫危及器官及限定劑量。

同期化療方案采用順鉑或奈達(dá)鉑單藥75～100 mg/m2, 每3周為1個(gè)周期，行新輔助或輔助化療，采用氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑或紫杉醇聯(lián)合順鉑方案?？偦熤芷诓怀^6個(gè)周期。所有患者均簽署放化療知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.3 GTV測定方法

所有患者頭頸肩熱塑膜固定后，采用西門子大孔徑CT掃描計(jì)劃圖像和增強(qiáng)圖像。掃描范圍從頭顱上2 cm至鎖骨頭下，層厚3 mm。參考核磁共振、鼻咽鏡逐層勾畫腫瘤侵犯范圍。GTV包括原發(fā)鼻咽部腫瘤體積、咽后淋巴結(jié)和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積之和。由2名副高及以上職稱醫(yī)師共同確定靶區(qū)勾畫的范圍，以調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃系統(tǒng)自動計(jì)算GTV值。

1.4 隨訪方法

治療結(jié)束后1年內(nèi)，每3個(gè)月復(fù)查1次, 1年后則間隔6個(gè)月復(fù)查1次。常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目包括胸部X射線、腹部彩超、鼻咽鏡、鼻咽部核磁共振檢查及核素全身骨顯像掃描。局部復(fù)發(fā)病例需要有病理學(xué)依據(jù)或影像學(xué)可見的持續(xù)進(jìn)展病灶。所有患者從治療結(jié)束后隨訪至死亡或者失訪，失訪者以末次門診隨訪結(jié)果為準(zhǔn)。中位隨訪時(shí)間為49.3個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。從患者開始放療時(shí)計(jì)算生存期，采用Kaplan-Meier法計(jì)算無局部-區(qū)域復(fù)發(fā)生存率(LRRFS)、總生存率(OS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS); 組間差別采用Log-rank檢驗(yàn); 以受試者工作特征(ROC)曲線確定GTV最佳界值。采用傾向值匹配法，依據(jù)卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評分、性別、年齡、T分期、N分期、臨床分期等臨床因素建立與實(shí)驗(yàn)組完全平衡的對照組。2組間資料平衡性采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型采用似然比(向前逐步選擇法)進(jìn)行多因素分析并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比率(HR)和95%置信區(qū)間(95%CI)。多因素分析中，將以下因素作為協(xié)變量納入分析，包括KPS評分(≤80分、>80分)、年齡(>50歲、≤50歲)、性別、T分期(T1～T4)、N分期(N0～N3)、臨床分期(Ⅲ期、ⅣA/B期)和GTV(>34.1 mL、≤34.1 mL)。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料特征

本研究共收集符合入組條件的310例Ⅲ～ⅣA/B期鼻咽癌患者的資料，建立數(shù)據(jù)庫。15例患者僅接受單純放療, 37例患者接受單獨(dú)同步化療(CC), 253例患者接受至少1周期誘導(dǎo)化療(IC)或輔助化療(AC)聯(lián)合同期放化療。ROC曲線結(jié)果顯示最佳篩查陽性界值為34.1 mL, 采用SPSS 22.0中傾向值匹配法，依據(jù)KPS評分、年齡、性別、T分期、N分期、臨床分期、治療情況等因素納入與實(shí)驗(yàn)組(GTV>34.1 mL)患者一般資料平衡的對照組(GTV≤34.1 mL)患者106例(1∶1匹配)。配對資料顯示, 2組在臨床分期、接受化療情況、N分期、T分期、性別、年齡、KPS評分等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 212例匹配后患者的一般臨床特征比較

2.2 疾病進(jìn)展特征

所有患者中位隨訪時(shí)間為49.3個(gè)月，截至隨訪結(jié)束配對后的212例患者中, 76例出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中16例患者局部和/或區(qū)域復(fù)發(fā), 47例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部和/或區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者有13例。16例局部和/或區(qū)域復(fù)發(fā)患者中，實(shí)驗(yàn)組(GTV>34.1 mL)占10例(62.5%), 對照組(GTV≤34.1 mL)占6例(37.5%)。47例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，實(shí)驗(yàn)組占27例(57.4%), 對照組占20例(42.6%)。局部和/或區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者中，實(shí)驗(yàn)組占8例(61.5%), 對照組占5例(38.5%)。2組患者的疾病進(jìn)展特征相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 212例匹配后患者的疾病進(jìn)展特征比較

2.3 患者預(yù)后比較

實(shí)驗(yàn)組與對照組患者的4年LRRFS分別為80.2%、92.5%, 4年OS分別為77.4%、84.0%, 4年DMFS分別68.9%、74.5%。實(shí)驗(yàn)組的4年LRRFS、4年OS低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008、0.043); 2組4年DMFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.273)。

2.4 預(yù)后多因素分析

多因素分析顯示, GTV>34.1 mL是預(yù)后指標(biāo)LRRFS的不良影響因素; GTV>34.1 mL、N分期晚和總分期為ⅣA/B期是預(yù)后指標(biāo)OS的不良影響因素; N分期晚和總分期為ⅣA/B期的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著升高。見表3。

3 討 論

2009年THAM I W等[4]報(bào)道，接受調(diào)強(qiáng)放射治療的鼻咽癌患者中, T1、T2和T3不同分期者的腫瘤局部復(fù)發(fā)概率無顯著差異。很多臨床證據(jù)證明，調(diào)強(qiáng)放療僅有N分期是鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、總生存時(shí)間的影響因素，T分期與鼻咽癌患者的預(yù)后并無顯著相關(guān)性。本研究中，212例傾向匹配后Ⅲ～ⅣA/B期鼻咽癌患者預(yù)后多因素分析模型可以看出，T分期并不是3個(gè)生存終點(diǎn)指標(biāo)影響因素。頭頸部腫瘤局部區(qū)域復(fù)發(fā)是鼻咽癌患者主要的疾病進(jìn)展特征，既往研究[5]顯示N分期、治療前后血漿EB病毒DNA負(fù)荷量均能提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但局部區(qū)域復(fù)發(fā)預(yù)測因素一直不足。

表3 212例匹配后患者的預(yù)后多因素分析

當(dāng)前鼻咽癌的T分期主要是建立在腫瘤對局部結(jié)構(gòu)的侵犯上，缺乏一個(gè)可以量化的客觀指標(biāo)，如T3期鼻咽癌患者常伴隨有顱底骨質(zhì)受侵犯，然而顱底骨質(zhì)受侵可以是輕微的骨質(zhì)受侵或較大體積顱底骨質(zhì)受侵，甚至同一部位的不同受侵程度也會使預(yù)后存在巨大差異[6]。2011年CHEN L等[7]報(bào)道，鼻咽癌患者顱底骨質(zhì)受侵程度不同，可能會產(chǎn)生不同預(yù)后。臨床實(shí)踐顯示，較早的T分期伴有體積較大的腫瘤，較晚的T分期也可以伴有腫瘤體積較小的情況，這些可能是T分期不能有效預(yù)測鼻咽癌患者預(yù)后的重要原因。本研究發(fā)現(xiàn), GTV是預(yù)后指標(biāo)LRRFS和OS的獨(dú)立影響因素，小GTV患者具有較低的局部和/或區(qū)域復(fù)發(fā)率(7.5%)、較高的總生存率(84.0%), 這與相關(guān)報(bào)道[8]結(jié)果一致。

GTV與腫瘤負(fù)荷呈線性相關(guān)，是最直接反映腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)[9]。GTV較大患者的預(yù)后較差，分析原因包括: ① GTV越大，腫瘤組織細(xì)胞異型性越大，這可能導(dǎo)致腫瘤輻射抵抗以及腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境改變，從而對放化療的反應(yīng)性較差; ② GTV大常與T分期較晚相關(guān)聯(lián)，腫瘤侵犯的范圍越廣泛，腫瘤距離視神經(jīng)、脊髓、腦干的距離越近，放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)難度越大，導(dǎo)致療效下降; ③ 體積較大的腫瘤中心血供較差，常創(chuàng)造出更加有利于乏氧細(xì)胞及G0期細(xì)胞生長的環(huán)境，從而導(dǎo)致耐放射性，可能需要更高放射劑量來控制腫瘤; ④ GTV巨大患者常預(yù)示著腫瘤存在時(shí)間更長且增殖更快，往往伴隨較早的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究多因素分析結(jié)果顯示, GTV>34.1 mL是LRRFS和OS的不良影響因素, N分期晚是OS和DMFS的重要不良影響因素, GTV大合并N分期晚的鼻咽癌患者需要提高治療強(qiáng)度，臨床醫(yī)生可根據(jù)具體情況為患者制定個(gè)體化治療方案(如增加靶向藥物、增加輔助化療及維持化療、結(jié)合免疫治療等)。

綜上所述，本研究進(jìn)一步證實(shí)，GTV和N分期均為影響鼻咽癌患者預(yù)后的重要因素。采用傾向匹配值法深入探討GTV對Ⅲ～ⅣA/B期鼻咽癌患者LRRFS、OS和DMFS的影響，可提高對局部晚期鼻咽癌患者預(yù)后的預(yù)測水平，為個(gè)體化治療方案的選擇提供參考依據(jù)。