曹丹丹 賈利紅 陳 平

1.廣東省惠州市第一婦幼保健院婦產(chǎn)科，廣東惠州 516000；2.廣東省惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)科，廣東惠州 516000

子癇前期的發(fā)病率為2%～8%，多發(fā)生在妊娠20周后，可嚴(yán)重影響孕婦乃至胎兒健康狀況，甚至引發(fā)孕婦死亡等不良預(yù)后的發(fā)生[1-2]。對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)防對(duì)改善母嬰結(jié)局具有重要意義。阿司匹林小劑量應(yīng)用可有效降低高危孕婦子癇前期以及胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等狀況的發(fā)生[3]。本研究亦分析小劑量阿司匹林對(duì)高危孕婦發(fā)生子癇前期的預(yù)防作用，并分析其應(yīng)用安全性及可能的機(jī)制，旨在為小劑量阿司匹林預(yù)防高危孕婦子癇前期的推廣應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性連續(xù)選取2017年6月～2019年12月于惠州市第一婦幼保健院進(jìn)行圍產(chǎn)期保健的孕20周前子癇前期高危孕婦60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠12～20周，單胎妊娠，子癇前期高危人群[既往子癇前期病史孕婦、孕前合并糖尿病、高血壓、慢性腎臟疾病或抗磷脂抗體綜合征孕婦，或符合以下至少兩項(xiàng)孕婦：孕婦孕期體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m2、年齡≥35歲、母親或姐妹有子癇前期史]，自愿入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)阿司匹林過(guò)敏或不耐受者，合并消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病孕婦，合并嚴(yán)重心臟、腦部或肝腎疾病孕婦，合并風(fēng)濕免疫性疾病、哮喘等疾病孕婦，通過(guò)輔助生殖技術(shù)妊娠孕婦，合并其他可能增加子癇前期等妊娠期合并疾病風(fēng)險(xiǎn)因素孕婦，酗酒或藥物濫用史孕婦，合并精神異常而無(wú)自主能力孕婦等。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（n=30）和對(duì)照組（n=30）。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且入組孕婦均已簽署知情同意書(shū)。兩組年齡、孕前BMI、孕次等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲）BMI（kg/m2）孕次（次）試驗(yàn)組30 32.5±5.6 23.11±3.87 2.16±1.15對(duì)照組30 33.1±6.4 23.65±3.49 2.33±1.32 t 0.347 0.568 0.532 P 0.730 0.573 0.597

1.2 方法

對(duì)兩組加強(qiáng)監(jiān)測(cè)干預(yù)，檢查兩組的身高、體重、腹圍、收縮壓、舒張壓、血型等，對(duì)兩組進(jìn)行婦科內(nèi)診，檢查兩組乳房狀況，進(jìn)行骨盆外測(cè)量和心電圖檢查，檢測(cè)兩組梅毒血清反應(yīng)和貧血狀況等。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行圍產(chǎn)期保健，并行針對(duì)性營(yíng)養(yǎng)飲食調(diào)節(jié)以及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。此外，試驗(yàn)組入組后進(jìn)行阿司匹林[阿司匹林腸溶片(拜阿司匹靈)；拜耳醫(yī)藥保健有限公司，J20130078；劑型：腸溶片；規(guī)格：100mg×30s]口服（每晚睡前以溫水送服，100mg/次，1次/d）干預(yù)，連續(xù)服用至妊娠36周，兩組均隨訪至妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

統(tǒng)計(jì)比較兩組子癇前期[妊娠期高血壓疾病診治指南（2015修訂版）子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]]發(fā)生率及早產(chǎn)（分娩時(shí)間28～36+6周）、極低出生體重新生兒（新生兒體重1000～1500g）、新生兒窒息（Apgar評(píng)分≤7分）及胎盤早剝、溶血、肝酶升高及血小板減少（HELLP）綜合征等不良母嬰結(jié)局發(fā)生率等。分別在兩組阿司匹林給藥前和妊娠36周進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，檢測(cè)采用深圳邁瑞公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血液分析儀，具體檢測(cè)操作嚴(yán)格根據(jù)儀器以及試劑盒的說(shuō)明書(shū)引導(dǎo)進(jìn)行，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算血小板/淋巴細(xì)胞比率（PLR）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）等炎癥指標(biāo)水平。分別在兩組阿司匹林給藥前和妊娠36周采用法國(guó)STAGO Emo Express全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）等凝血功能指標(biāo)的檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)兩組肝腎功能異常、常規(guī)B超檢查結(jié)果異常、皮膚或牙齦出血等安全性指標(biāo)狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)或方差不齊的校正t檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)法分析試驗(yàn)組炎癥指標(biāo)水平和凝血功能與子癇前期的關(guān)系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組子癇前期發(fā)生狀況、母嬰結(jié)局比較

表3 兩組給藥前后炎癥指標(biāo)水平以及凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組給藥前后炎癥指標(biāo)水平以及凝血功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組給藥前比較，*P＜0.05

組別 n 給藥前PLR NLR PT（t/s） APTT（t/s）試驗(yàn)組 30 125.69±8.99 4.48±1.13 9.06±0.35 23.78±0.85對(duì)照組 30 126.11±12.48 4.52±1.06 9.12±0.24 24.11±0.69 t 0.150 0.141 0.774 1.651 P 0.882 0.888 0.442 0.104組別 n 妊娠36周PLR NLR PT（t/s） APTT（t/s）試驗(yàn)組 30 116.45±9.21* 4.25±0.35* 11.89±0.55* 29.97±0.48*對(duì)照組 30 124.06±11.75 4.49±0.52 9.16±0.21 24.15±0.35 t 2.792 2.097 25.399 53.661 P 0.007 0.040 0.000 0.000

2 結(jié)果

2.1 兩組子癇前期發(fā)生狀況、母嬰結(jié)局、炎癥指標(biāo)水平及凝血功能指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組子癇前期發(fā)生率及不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率均降低，妊娠36周的炎癥指標(biāo)水平降低，妊娠36周的PT和APTT延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組胎盤早剝發(fā)生率略高于對(duì)照組，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與同組給藥前比較，試驗(yàn)組妊娠36周的炎癥指標(biāo)水平降低，妊娠36周的PT和APTT延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2～3。

2.2 試驗(yàn)組不同子癇前期發(fā)生狀況孕產(chǎn)婦母嬰結(jié)局、炎癥指標(biāo)水平及凝血功能指標(biāo)比較

與試驗(yàn)組未發(fā)生子癇前期的孕產(chǎn)婦比較，其出現(xiàn)子癇前期孕產(chǎn)婦不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率升高，炎癥指標(biāo)水平升高，而PT和APTT則縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4～5。

2.3 試驗(yàn)組炎癥指標(biāo)水平和凝血功能與子癇前期的關(guān)系分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PLR和NLR等炎癥指標(biāo)水平與其子癇前期發(fā)生率均呈正相關(guān)（r=0.816、0.835，P＜0.05），而其PT和APTT與其子癇前期發(fā)生率則均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.828、-0.876，P＜0.05）。

2.4 兩組安全性分析

兩組均無(wú)肝腎功能異常、常規(guī)B超檢查結(jié)果異?；蚱つw、牙齦出血等不良反應(yīng)狀況發(fā)生，安全性均良好。

3 討論

子癇前期是妊娠期常見(jiàn)并發(fā)癥，可對(duì)胎兒及孕婦造成嚴(yán)重不良影響[5-6]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于子癇前期的病因、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、篩查乃至治療等方面進(jìn)行了大量研究，但是子癇前期的防治效果仍不佳，仍然是引發(fā)早產(chǎn)、圍生兒和孕產(chǎn)婦死亡的重要因素之一，而子癇前期相關(guān)早產(chǎn)新生兒健康狀況較差，可明顯增加患病家庭以及社會(huì)負(fù)擔(dān)[7-9]。本研究中，無(wú)預(yù)防干預(yù)情況下，高危孕婦的子癇前期發(fā)生率高達(dá)36.67%，與葛榕等[10]研究中的42.3%發(fā)病率相近，早產(chǎn)、極低出生體重新生兒、新生兒窒息、胎盤早剝、HELLP綜合征等不良母嬰結(jié)局發(fā)生率高達(dá)30.00%。且本研究中出現(xiàn)子癇前期孕婦的母嬰結(jié)局明顯較差，尋找有效子癇前期預(yù)防措施，減少子癇前期的發(fā)生及其相關(guān)不良影響是目前研究的熱門課題。

已有研究表明，子癇前期患者患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。阿司匹林是鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，其抗血小板聚集作用可用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，小劑量阿司匹林可減少心腦血管經(jīng)發(fā)生率和死亡率[12]。亦有研究表明，阿司匹林應(yīng)用于婦產(chǎn)科子癇前期預(yù)防有效，關(guān)于其具體應(yīng)用指征、用法用量以及應(yīng)用效果觀點(diǎn)不一。大部分研究認(rèn)為，阿司匹林小劑量應(yīng)用可有效預(yù)防高危孕婦子癇前期的發(fā)生，但亦有研究認(rèn)為其可出現(xiàn)阿司匹林抵抗以及增加孕產(chǎn)婦出血風(fēng)險(xiǎn)，在臨床應(yīng)用推廣可能受到安全性限制[13-15]。本研究采用100mg/d的小劑量阿司匹林應(yīng)用于妊娠20周前高危孕婦，觀察其對(duì)子癇前期預(yù)防效果、安全性及可能機(jī)制，并與未進(jìn)行子癇前期預(yù)防性干預(yù)的空白對(duì)照孕婦進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，相對(duì)于未進(jìn)行子癇前期預(yù)防干預(yù)的孕婦，小劑量阿司匹林長(zhǎng)期干預(yù)孕婦的子癇前期發(fā)生率及不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率均降低，妊娠36周的PLR和NLR等炎癥指標(biāo)水平降低，妊娠36周的PT和APTT延長(zhǎng)且給藥后的PLR和NLR等炎癥指標(biāo)水平降低，PT和APTT延長(zhǎng)，提示小劑量阿司匹林長(zhǎng)期干預(yù)高危孕婦的子癇前期預(yù)防效果良好，與此同時(shí)可有效改善炎癥狀態(tài)和凝血功能狀態(tài)。而本研究中小劑量阿司匹林長(zhǎng)期干預(yù)孕婦中，發(fā)生子癇前期的孕婦不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率及PLR和NLR等炎癥指標(biāo)水平較高，而PT和APTT縮短，提示凝血功能和PLR和NLR等炎癥指標(biāo)水平與子癇前期可能相關(guān)，而進(jìn)一步的相關(guān)分析結(jié)果證實(shí)其PLR和NLR等炎癥指標(biāo)水平、PT和APTT水平與其子癇前期均密切相關(guān)，控制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)凝血功能可能為其預(yù)防子癇前期的機(jī)制。

表4 試驗(yàn)組不同子癇前期發(fā)生狀況孕產(chǎn)婦母嬰結(jié)局比較

表5 試驗(yàn)組不同子癇前期發(fā)生狀況孕產(chǎn)婦炎癥指標(biāo)水平及凝血功能指標(biāo)比較

綜上所述，長(zhǎng)期口服小劑量（100mg/d）阿司匹林可安全有效減少高危孕婦子癇前期的發(fā)生并改善母嬰結(jié)局，而其作用機(jī)制可能是通過(guò)阿司匹林緩解炎癥反應(yīng)和改善凝血功能作用達(dá)到子癇前期預(yù)防目的。