徐金慧 魏 磊 劉 純 黃 劍 唐 蓮 周大勇 周 琴 余娜葦 吳 峰

(蘇州市立醫(yī)院 南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院麻醉科，蘇州 215002)

下肢靜脈曲張為臨床常見病，嚴重影響患者的生活質量[1,2]。近年來，腔內激光消融閉合術因其創(chuàng)傷小、療效好，得到廣泛應用[3]。通常采用腰麻、股神經阻滯[4,5]等麻醉方式，不能充分發(fā)揮該術式快速康復的優(yōu)勢，增加神經損傷的風險，也限制作為日間手術的應用。僅采用局麻完成手術增加患者的不適和疼痛[6]。清醒鎮(zhèn)靜可以提供適度的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，能夠滿足該術式的要求，提高患者的舒適度。咪達唑侖或右美托咪定等鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合瑞芬太尼等鎮(zhèn)痛藥，是清醒鎮(zhèn)靜的常用策略。本研究采取隨機雙盲對照方案，探討右美托咪定復合瑞芬太尼與咪達唑侖復合瑞芬太尼方案在腔內激光消融閉合術中的效果和安全性，為進一步推廣應用清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經我院倫理委員會審批通過(KL901101)，采用隨機、對照、雙盲的前瞻性研究方法。

納入標準：因下肢靜脈曲張擬行激光消融閉合術，年齡18～70歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級。

排除標準：精神病病史，認知功能障礙，充血性心力衰竭、支氣管哮喘史，肝腎功能不全，對右美托咪定、阿片類藥物、咪達唑侖過敏，長期酗酒、鎮(zhèn)靜和麻醉鎮(zhèn)痛藥濫用，基礎外周血氧飽和度<90%，基礎心率<60次/min，基礎收縮壓<90 mm Hg或>200 mm Hg，拒絕簽署知情同意書。

根據(jù)Dere等[7]右美托咪定與咪達唑侖在結腸鏡檢查中的數(shù)據(jù)，給藥10 min后鎮(zhèn)靜水平Ramsay鎮(zhèn)靜評分(RSS)差別為0.5，假設檢驗效能80%，α=0.05，患者的樣本量為41，考慮10%丟失，每組患者為45例。采用隨機數(shù)字表法制成90個隨機分配卡片，放入不透光信封密封(密封信封法)。所有隨機信封由單獨的非研究人員保存。選取2019年1月～2020年1月符合入選標準的擬行激光消融閉合手術的下肢靜脈曲張患者90例，隨機分為DR組(右美托咪定-瑞芬太尼組)和MR組(咪達唑侖-瑞芬太尼組)。2組年齡、性別、身高、體重、ASA分級差異無顯著性(P>0.05)，有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較(n=45)

1.2 研究方法

術前由一名對分組情況不知情的研究人員向病人介紹使用數(shù)字等級評分(Numeric Rating Scale，NRS)評估疼痛強度的方法。右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，200 μg:2 ml)、咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)，5 ml:5 mg)、瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，1 mg)和安慰劑(0.9%氯化鈉，中國大冢制藥)的配制由一名不參與本研究的護士獨立完成。在手術開始前，該護士打開裝有患者分組信息的不透光信封，按照要求進行藥物配制。麻醉醫(yī)生嚴格按照隨機信封中的分組實施不同鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略的操作，且不參與療效與安全性評價，不告訴患者采用哪種干預措施。

DR組在手術開始前10 min內靜脈輸注右美托咪定負荷劑量1 μg·kg-1，隨后以0.2～0.7 μg·kg-1·h-1的速度持續(xù)輸注維持劑量，直至RSS評分達到3～4分(1分：患者焦慮、躁動不安；2分：患者合作，清醒安靜；3分：患者僅對指令有反應；4分：患者入睡，輕叩眉間反應敏捷；5分：患者入睡，輕叩眉間反應遲鈍；6分：患者呈深睡眠或麻醉狀態(tài))。MR組給予與DR組相應體積的生理鹽水，DR組開始使用維持劑量時，MR組初始靜脈注射咪達唑侖0.02 mg·kg-1，根據(jù)目標鎮(zhèn)靜評分，追加1～2 mg，達到目標鎮(zhèn)靜深度(RSS 3～4分)，DR組靜脈注射相應體積的生理鹽水。2組持續(xù)輸注瑞芬太尼0.02～0.2 μg·kg-1·min-1，使NRS評分≤3分。手術開始后，按照Meier等[6]報道的操作，激光消融閉合大隱靜脈主干，對曲張靜脈采用點式剝脫或泡沫硬化治療。術中根據(jù)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛評分、血流動力學參數(shù)變化、不良反應，調整右美托咪定、瑞芬太尼的輸注速度和咪達唑侖的劑量。

1.3 觀察指標

本研究主要終點指標為鎮(zhèn)靜效果即RSS評分，次要終點指標包括鎮(zhèn)痛效果即NRS評分、安全性指標、患者和手術醫(yī)生的滿意度評分，其他指標包括手術時間、瑞芬太尼用量、麻醉恢復時間、術后并發(fā)癥。在給藥前(T1)、給藥后手術前(T2)、手術開始(T3)、手術開始10 min(T4)、手術開始30 min(T5)、手術結束(T6)時，分別評估RSS評分和NRS評分。同時監(jiān)測各時點的安全性指標，包括呼吸頻率(RR)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、脈搏氧飽和度(SpO2)。若HR<50次/min或MAP<60 mm Hg，則靜脈注射阿托品0.25～0.5 mg或麻黃堿3～5 mg；若出現(xiàn)呼吸抑制(SpO2<90%，RR<8次/min或呼吸暫停)，則喚醒患者提示其呼吸，如不緩解，則托下頜，給予面罩吸氧，必要時氣管插管通氣。同時記錄惡心、嘔吐等不良反應。術者術后即刻和患者麻醉恢復后分別接受5分滿意度量表評估：1分，非常不滿意；2分，不滿意；3分，難以確定；4分，滿意；5分，非常滿意。

手術結束后，記錄手術時間、瑞芬太尼用量。采用修正Aldrete評分評價麻醉恢復情況，從手術結束開始計時，直至修正Aldrete評分達到9分的時間，記為麻醉恢復時間。統(tǒng)計手術成功率(手術成功的標準：完成大隱靜脈的插管和激光消融，超聲復查靜脈閉合)和術后3個月內的并發(fā)癥(包括切口感染、皮下瘀斑、神經損傷、皮膚灼傷以及深靜脈血栓形成等)。

由向病人介紹NRS評分的研究人員專門評估鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛評分及收集安全性評價數(shù)據(jù)。其他指標包括術后隨訪及數(shù)據(jù)收集由本研究的另外一名研究人員完成。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 2組手術時間、麻醉恢復時間、瑞芬太尼用量的比較

2組手術時間、麻醉恢復時間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，DR組瑞芬太尼用量更小，見表2。

表2 2組手術時間、麻醉恢復時間、瑞芬太尼用量的比較(n=45)

2.2 2組鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果比較

DR組T2～T6的RSS評分較高(F組間=12.621，P=0.001；F時間=350.608，P=0.000；F組間×時間=24.879，P=0.000)，見圖1A。2組T2～T6的NRS評分差異無顯著性(F組間=0.536，P=0.466；F時間=617.448，P=0.000；F組間×時間=1.847，P=0.164)，見圖1B。

圖1 2組不同時點RSS評分(A)和NRS評分(B)的比較

2.3 2組血流動力學和呼吸指標變化

DR組T2～T6時HR、MAP低于MR組(P<0.05)，2組T2～T6時SpO2、RR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組HR、MAP、SpO2、RR組內時間比較、組間與時間交叉效應比較顯示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不同時點心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、脈搏氧飽和度(SpO2)和呼吸頻率(RR)的比較

2.4 2組不良反應的比較

MR組術中呼吸抑制發(fā)生率顯著高于DR組(P=0.026)。所有呼吸抑制患者均通過給予面罩吸氧、抬頭、托下頜等方法成功緩解，沒有患者需要侵入性氣道開放處理或終止手術。2組心動過緩、低血壓和惡心嘔吐的發(fā)生率差異均無顯著性(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

2.5 2組術者和患者滿意度比較

2組患者滿意度相似[(3.9±0.5)分 vs. (3.8±0.7)分，t=0.854，P=0.396]，DR組術者滿意度更高[(3.8±0.5)分vs. (3.4±0.9)分，t=2.487，P=0.015]。

2.6 2組手術成功率和術后并發(fā)癥比較

2組手術均成功完成，術后皮下瘀斑(18 vs. 20例，χ2=0.182，P=0.670)和切口感染(1 vs. 0例，P=1.000)差異均無統(tǒng)計學意義，2組均未見深靜脈血栓形成、皮膚灼傷、神經損傷等并發(fā)癥。

3 討論

為體現(xiàn)下肢靜脈曲張激光消融閉合術微創(chuàng)的優(yōu)勢，不僅通過手術方式和技術本身的改進，還應體現(xiàn)在病人的體驗上?；颊咴趪g期容易出現(xiàn)緊張、焦慮，這種應激狀態(tài)可能引起血流動力學劇烈波動，影響手術的順利開展。既往鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的方式常采用腰麻、神經阻滯，鎮(zhèn)痛效果良好，但也需要輔助鎮(zhèn)靜藥物才能緩解患者緊張的情緒。腰麻對血流動力學影響較大，可能出現(xiàn)頭暈、惡心嘔吐等并發(fā)癥[8]，且術后需要去枕平臥6小時，增加下肢深靜脈血栓形成風險[9]。而神經阻滯除存在血管神經損傷的潛在風險外，術后早期會降低肌力，不利于患者進行早期功能鍛煉[10]，從而延長恢復時間。采用清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略可充分發(fā)揮微創(chuàng)手術的優(yōu)勢，達到舒適、無痛、快速恢復的目的。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑[16]，具有中樞性抗交感和抗焦慮作用，其鎮(zhèn)靜效果類似正常睡眠。本研究顯示DR方案具有穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜作用，手術開始后患者的鎮(zhèn)靜深度高于MR組，在近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)下開展激光消融閉合術，極大地增加了手術的舒適性。

Dere等[7]的研究顯示，與咪達唑侖組相比，右美托咪定組所需的芬太尼劑量更少，呼吸抑制發(fā)生率更低，這可能是因為右美托咪定可作用于脊髓及外周神經產生中等的鎮(zhèn)痛效果，從而減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的劑量及呼吸抑制的發(fā)生，因此提高手術醫(yī)生的滿意度。

本研究中，與MR組相比，DR組MAP低，HR慢，與Lu等[17]的研究結果相似。2組低血壓、心動過緩差異無顯著性，與Fu等[18]的研究結果一致。右美托咪定對血流動力學的作用受劑量和給藥速度影響[19]，心率呈劑量依賴性下降，而血壓呈劑量依賴性的雙相變化，快速給予大劑量產生短暫的高血壓，而較小的維持劑量通過抗交感作用引起血壓下降。

盡管連續(xù)輸注右美托咪定，本研究沒有觀察到DR組恢復時間延長，這可能由于咪達唑侖半衰期為1.8～6.4 h[20]，而右美托咪定經肝臟幾乎完全代謝為無活性的代謝產物，因此，2組恢復時間差異無顯著性。

我們的研究有以下局限性：本研究是在單一的中心進行，且未能對不同的藥物劑量進行分組對比，相關結果應在多中心進一步驗證，以減少選擇偏倚及個體差異的影響。在接下來的研究中，將在增加樣本量的基礎上，深入研究右美托咪定不同劑量分組的優(yōu)劣性，以期為病人提供更為有效、安全的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略。

綜上所述，即使使用較低劑量的瑞芬太尼，右美托咪定復合瑞芬太尼組也可達到更高的鎮(zhèn)靜深度和良好的疼痛評分，獲得較高的手術醫(yī)生滿意度評分。咪達唑侖復合瑞芬太尼組呼吸抑制的發(fā)生率顯著增加，而右美托咪定復合瑞芬太尼組顯著降低血壓、減慢心率，但是心動過緩、低血壓的發(fā)生率并未顯著增加。