金琦 羅瑋伯 祖娜

【摘 要】 艾拉莫德是一種新型改善病情抗風(fēng)濕藥，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果顯著，因其藥理作用多樣，近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)艾拉莫德治療干燥綜合征療效突出，對(duì)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤以及破骨細(xì)胞異常活化等疾病也有很好的療效。結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，回顧近年來各項(xiàng)研究成果，總結(jié)艾拉莫德在治療相關(guān)疾病方面的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;艾拉莫德;干燥綜合征;研究進(jìn)展;綜述

艾拉莫德（Iguratimod）是一種具有抗炎、抗骨吸收及調(diào)節(jié)免疫等作用的新型小分子改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）[1]。近年來，隨著研究的逐漸深入，該藥的應(yīng)用范圍也逐步擴(kuò)大。艾拉莫德除傳統(tǒng)應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatiod arthritis，RA）的治療外，還應(yīng)用于原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等其他自身免疫性疾病。此外，亦有艾拉莫德作用于免疫相關(guān)間質(zhì)性肺病、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的骨破壞、骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）等相關(guān)研究。現(xiàn)綜述艾拉莫德的最新研究進(jìn)展，并闡述其相關(guān)機(jī)制，為進(jìn)一步的研究奠定基礎(chǔ)。

1 艾拉莫德與RA

RA是一種以對(duì)稱性小關(guān)節(jié)損傷為主要表現(xiàn) ? ?的自身免疫性疾病。研究表明，艾拉莫德能選擇性抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）以減輕炎癥反應(yīng)，應(yīng)用于RA的原發(fā)或繼發(fā)性耐藥。

滑膜炎是RA的特征病理表現(xiàn)，成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）的異常增殖是RA滑膜炎發(fā)生和發(fā)展的重要因素。最初人們認(rèn)為，艾拉莫德主要通過抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子從而抑制滑膜炎的發(fā)生、發(fā)展。最新研究表明，艾拉莫德還可以有效抑制RA-FLS的增殖。王曉元等[2]實(shí)驗(yàn)證明，艾拉莫德能夠選擇性抑制COX-2 mRNA和c-fos mRNA的表達(dá)，進(jìn)而抑制RA-FLS的增殖，且抑制作用符合量效關(guān)系。DU等[3]研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德降低了基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-3的表達(dá)，抑制FLS的過度增殖。孟德釬等[4]臨床研究表明，艾拉莫德能減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子釋放，增加內(nèi)皮抑素的產(chǎn)生，以減少滑膜血管新生。LIN等[5]通過細(xì)胞轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德可以經(jīng)絲裂原活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路明顯抑制RA-FLS的侵襲行為，并促進(jìn)其凋亡。

RA關(guān)節(jié)的骨質(zhì)流失病理變化與促炎性因子激活破骨細(xì)胞、促進(jìn)骨吸收密切相關(guān)。骨保護(hù)素（OPG）與NF-κB受體結(jié)合因子（RANK）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合NF-κB受體活化因子配體（RANKL）。臨床研究表明，艾拉莫德可通過降低血清白細(xì)胞介素（IL）-17以減弱IL-9、IL-8等炎性因子的表達(dá)并降低RANKL的水平;同時(shí)，艾拉莫德能直接作用于RANKL，與IL-17協(xié)同調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK軸系統(tǒng)，延緩骨破壞。而聯(lián)用甲氨蝶呤能顯著提高OPG水平，療效更佳[6]。馮佳等[7]研究表明，艾拉莫德能抑制破骨細(xì)胞分化、活化過程中起重要作用的RANK、抗酒石酸酸性磷酸酶、組織蛋白酶K、激活蛋白酶-1等基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的增殖、分化，且符合量效關(guān)系?？构习彼岬鞍卓贵w陽(yáng)性也與RA骨質(zhì)流失密切相關(guān)，艾拉莫德可以劑量依賴地下調(diào)中性粒細(xì)胞中的肽基精氨酸脫亞胺酶2（PADI2）、PADI4，從而抑制瓜氨酸化蛋白質(zhì)的表達(dá)，減輕骨質(zhì)流失[8]。

甲氨蝶呤是治療RA的錨定藥物，臨床常將甲氨蝶呤與艾拉莫德聯(lián)用。SHRESTHA等[9]Meta分析表明，艾拉莫德在24周時(shí)與甲氨蝶呤的治療作用、疾病狀態(tài)和不良反應(yīng)方面是相似的，艾拉莫德可能是甲氨蝶呤的潛在替代藥物。伍嘉琪等[10]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德與甲氨蝶呤聯(lián)用治療RA在提高ACR20/50/70應(yīng)答率及降低紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)估、視覺模擬評(píng)分法評(píng)分等方面均表現(xiàn)出優(yōu)于兩者單用的療效，且聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)未見明顯增加[11]。艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤能明顯降低血清中巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子和COX-2、β-膠原降解產(chǎn)物、C-反應(yīng)蛋白的水平，并顯著改善骨代謝[12-13]。任艷紅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥還能顯著降低異常升高的血小板計(jì)數(shù)、減少血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）和T淋巴細(xì)胞亞群（CD3、CD4、CD8）的含量。

肺臟為RA最常累及的關(guān)節(jié)外器官，其病變主要為間質(zhì)性肺病，而長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用甲氨蝶呤也存在致間質(zhì)性肺病的不良反應(yīng)。韓青等[15]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德可以通過抑制炎癥反應(yīng)，改善博來霉素誘導(dǎo)的小鼠特發(fā)性肺纖維化。郝桂鋒等[16]短期臨床觀察表明，艾拉莫德對(duì)RA合并慢性間質(zhì)性肺炎有確切療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，無合并感染。馬侗等[17]用雷公藤多苷聯(lián)合艾拉莫德治療RA合并間質(zhì)性肺病，能有效降低外周血血清低氧誘導(dǎo)因子和IL-22表達(dá)，較單純使用雷公藤多苷有明顯優(yōu)勢(shì)。ZHAO等[18]研究表明，艾拉莫德可通過抑制MMP-9、IL-1、IL-6等因子表達(dá)，從而改善肺組織纖維化。因此，在患者合并肺部病變時(shí)，可優(yōu)先考慮艾拉莫德。RA對(duì)心血管即心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)均有一定影響，RA患者心功能損傷的一個(gè)重要因素是氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡。一項(xiàng)對(duì)難治性RA的臨床研究表明，艾拉莫德與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥可以升高超氧化物歧化酶，降低總抗氧能力[19]，在控制氧化應(yīng)激方面抑制RA并發(fā)的心血管疾病。

2 艾拉莫德與pSS

pSS是一種常見的慢性炎癥性自身免疫病，主要累及外分泌腺、淚腺、唾液腺，而且伴隨淋巴細(xì)胞的高度浸潤(rùn)。臨床上pSS一直沒有較好的治療方法，羥氯喹存在一定的視網(wǎng)膜毒性，糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，影響其長(zhǎng)期應(yīng)用。

研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德可以在體外與小鼠及人的B細(xì)胞直接發(fā)生作用，抑制免疫球蛋白的生成。由于B細(xì)胞的多克隆性免疫增生引起多種免疫球蛋白增多，在pSS中扮演了重要角色，近來國(guó)外研究證實(shí)，艾拉莫德可減少B細(xì)胞的浸潤(rùn)，并抑制相關(guān)炎癥通路，進(jìn)而緩解pSS的臨床癥狀[20]。最新研究表明，艾拉莫德可通過抑制蛋白激酶C/表皮生長(zhǎng)因子1（PKC/EGF1）軸進(jìn)而抑制B細(xì)胞的終末分化，減少自身抗體的產(chǎn)生[21]。而B細(xì)胞活化相關(guān)的BAFF細(xì)胞因子和趨化因子CXCL-12在pSS病理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，這些研究為艾拉莫德治療pSS更深層次的機(jī)制研究提供了理論依據(jù)。

臨床上艾拉莫德聯(lián)合其他藥物治療pSS的療效也已得到認(rèn)可。羅綺雯等[22]應(yīng)用艾拉莫德聯(lián)合羥氯喹治療pSS，能更好地降低B細(xì)胞和膽堿酯酶的活性，增加唾液和淚液的分泌。

3 艾拉莫德與SLE

SLE是一種累及多臟器、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。SLE患者T、B淋巴細(xì)胞的反?；罨鹆搜装Y損傷，而艾拉莫德具有調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞的作用，故艾拉莫德對(duì)SLE治療有潛力[23]。YAN等[24]發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德對(duì)狼瘡小鼠免疫系統(tǒng)具有保護(hù)作用。陳利鋒等[25]證明了艾拉莫德可以減少SLE模型小鼠抗ds-DNA抗體濃度，減輕狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）的癥狀。王麗平等[26]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德可抑制血清抗體產(chǎn)生，從而改善SLE模型小鼠尿蛋白量以及血清尿素、血清肌酐水平。這類研究均為今后臨床治療SLE提供了新的選擇。

4 艾拉莫德與IgG4相關(guān)疾?。↖gG4 related disease，IgG4-RD）

IgG4-RD是一種以血清IgG4水平升高、多器官IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病。最終，活化的B細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD4T細(xì)胞共同導(dǎo)致組織的纖維化及功能受損[27]。而艾拉莫德可抑制B細(xì)胞的終末分化并減少自身抗體的產(chǎn)生。ZHANG等[28]通過前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對(duì)輕度IgG4-RD效果顯著。LIU等[29]進(jìn)行了更深入的回顧性臨床研究，艾拉莫德可以改善復(fù)發(fā)性或難治性IgG4-RD患者的臨床癥狀和IgG、IgG4的血清學(xué)水平，并減少受累腺體的體積，在安全性方面也較為可靠。胰腺是IgG4-RD最常累及的器官。HOU等[30]實(shí)驗(yàn)研究表明，艾拉莫德可抑制Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體，并通過抑制NF-κB信號(hào)通路對(duì)重癥急性胰腺炎小鼠模型發(fā)揮保護(hù)作用。NLRP3炎癥小體活性失調(diào)是導(dǎo)致慢性炎癥發(fā)生的基礎(chǔ)，NLRP3炎癥小體可誘導(dǎo)半胱天冬蛋白酶1（Caspase-1）調(diào)控IL-1β和IL-18的產(chǎn)生，參與機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，與RA、SLE、LN等自身免疫性疾病相關(guān)[31]。但尚沒有研究支持艾拉莫德在IgG4-RD中對(duì)NLRP3炎癥小體的調(diào)節(jié)作用。IgG4-RD作為一種復(fù)雜嚴(yán)重的細(xì)胞因子類疾病，學(xué)界對(duì)其認(rèn)知還在較為初級(jí)的階段。艾拉莫德對(duì)其治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出優(yōu)于皮質(zhì)類固醇激素的效果與安全性，但均為小樣本單臂研究，缺乏適宜普遍應(yīng)用的高級(jí)證據(jù)支持。

5 艾拉莫德與強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondy-litis，AS）

AS是一種以中軸關(guān)節(jié)無菌性炎癥為主要特征的慢性進(jìn)行性自身免疫病，IL-1、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子均與AS的活動(dòng)相關(guān)[32]。已有研究表明，艾拉莫德對(duì)上述細(xì)胞因子均有一定的抑制作用。許百潔等[33]臨床研究表明，聯(lián)合塞來昔布治療AS，艾拉莫德緩解病情優(yōu)于柳氮磺吡啶，且安全性良好。這說明艾拉莫德在治療AS方面具有潛力。RA合并AS雖然少見，但病情更為復(fù)雜，發(fā)揮艾拉莫德的最大效能，還需要病情活動(dòng)指標(biāo)與臨床影像資料的綜合診斷。

6 其 他

關(guān)于艾拉莫德的使用范圍還在不斷拓寬，諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外試驗(yàn)及臨床研究均試圖探究艾拉莫德在其他疾病中的潛在應(yīng)用方向和作用機(jī)制。

OA是一種以關(guān)節(jié)軟骨損害為主的退行性病變。彭?xiàng)钴缱拥萚34]研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德可通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路，保護(hù)大鼠退變的軟骨細(xì)胞。而吳景雄等[35]在膝OA關(guān)節(jié)鏡術(shù)后24周內(nèi)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用艾拉莫德在應(yīng)激水平、免疫水平、膝關(guān)節(jié)功能方面療效均優(yōu)于雙氯芬酸。

MM是一種難以治愈的惡性漿細(xì)胞增生性疾病。其治療常從抑制免疫球蛋白及細(xì)胞因子生成，調(diào)節(jié)骨代謝出發(fā)。高秋英等[36]通過體外試驗(yàn)證實(shí)了艾拉莫德可以通過下調(diào)CDK2蛋白水平阻滯MM細(xì)胞的G0/G1期，進(jìn)而抑制骨髓瘤細(xì)胞株U226的增殖;還能通過上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的Bax蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)RPMI822細(xì)胞凋亡，并抑制Notch通路活化，MM的治療可能因此得到新的藥物靶點(diǎn)。此外，吳昱等[37]研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能增強(qiáng)絲裂霉素C對(duì)食管癌Eca109細(xì)胞活力的抑制作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)進(jìn)而導(dǎo)致高鈣血癥。孫越[38]將艾拉莫德應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移大鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)艾拉莫德可明顯抑制破骨細(xì)胞的活化。

7 展 望

如今，艾拉莫德被認(rèn)為有潛力成為甲氨蝶呤的替代藥物，且其在肺間質(zhì)的保護(hù)方面較甲氨蝶呤更有優(yōu)勢(shì)。B細(xì)胞在pSS與IgG4-RD的發(fā)生、發(fā)展中都扮演了重要的角色，艾拉莫德聯(lián)合用藥在pSS及其并發(fā)癥的治療上已經(jīng)收到了明確的療效，這對(duì)未來進(jìn)行艾拉莫德治療IgG4-RD的相關(guān)研究有啟發(fā)性。在SLE的治療方面，雖然已經(jīng)獲得了基本的理論支持，但是相關(guān)研究仍然停留在實(shí)驗(yàn)室階段。艾拉莫德在AS的治療中展現(xiàn)了巨大潛力，在氧化應(yīng)激水平調(diào)控方面值得進(jìn)一步研究，同時(shí)，這也是研究艾拉莫德在治療其他疾病時(shí)缺如的指標(biāo)。近年來，由于對(duì)艾拉莫德藥理機(jī)制的進(jìn)一步了解，推測(cè)艾拉莫德或可以治療MM等腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥。而艾拉莫德由于抑制破骨細(xì)胞的作用，未來，還可能應(yīng)用于骨質(zhì)疏松、骨溶解，以及由于過量使用糖皮質(zhì)激素造成的骨丟失等諸多良性疾病的治療。RA發(fā)病機(jī)制不斷完善，也推動(dòng)了艾拉莫德藥理機(jī)制的更新與深入。該藥的早期機(jī)制研究集中在細(xì)胞因子方面，近年來應(yīng)用代謝組學(xué)與基因組學(xué)從新的角度探索了艾拉莫德的廣泛作用機(jī)制。

一項(xiàng)在日本進(jìn)行的大樣本臨床研究中，共2769例受試者參與艾拉莫德治療RA的試驗(yàn)，該藥物在疾病進(jìn)展的各個(gè)階段均表現(xiàn)了較低的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[39]。相比甲氨蝶呤，艾拉莫德具有更高的安全指標(biāo)，但依然有少數(shù)肝臟功能異常報(bào)告。

綜上所述，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有較多對(duì)艾拉莫德進(jìn)行過臨床研究，但存在樣本量少、病情指標(biāo)不統(tǒng)一、研究周期短的不足。自身免疫疾病多為慢性進(jìn)行性疾病，目前無根治方法，治療均以控制病情為主，故建議進(jìn)行長(zhǎng)期的安全性評(píng)估，3年以上甚至更長(zhǎng)期的多中心臨床試驗(yàn)可以為該藥的長(zhǎng)期應(yīng)用提供更可靠的安全性支撐。2015年，該藥被亞太風(fēng)濕病聯(lián)盟（APLAR）收錄為臨床指南的推薦藥物，但隨后的研究大多集中在東亞地區(qū)。進(jìn)行國(guó)際間合作更廣泛的臨床研究，才能使艾拉莫德成為全世界RA患者的有效選擇。其更廣泛的適應(yīng)證及更優(yōu)的聯(lián)合用藥方式，仍需要進(jìn)行更多的研究。

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收稿日期：2019-12-28; ?修回日期：2020-03-18