閆慧明 張雪 安燕 薛一萍

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明，現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，分子信號(hào)通路異常在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。目前，分子信號(hào)通路及基因等方面仍然是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究熱點(diǎn)。這些分子信號(hào)通路是Toll樣受體信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)通路、3-磷酸肌醇激酶與蛋白激酶B信號(hào)通路、程序性死亡因子1及其配體1信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路和骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)通路。將這些信號(hào)通路進(jìn)行綜述，梳理各個(gè)信號(hào)通路的作用機(jī)制以及各信號(hào)通路的抑制因子。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;Toll樣受體;JAK-STAT;Wnt/β-catenin;3-磷酸肌醇激酶與蛋白激酶B;程序性死亡因子1及其配體1;絲裂原活化蛋白激酶;骨形態(tài)發(fā)生蛋白;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，基本病理變化是滑膜炎和血管炎，最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥，血管翳形成，軟骨和軟骨下骨破壞。我國(guó)RA發(fā)病率約為0.3%～0.6%。本病有較高的致殘率，如不及時(shí)有效診治，70%的患者2年后可發(fā)生不可逆的關(guān)節(jié)破壞、畸形和功能喪失[1]。其發(fā)病機(jī)制目前雖未完全闡明，但是分子信號(hào)通路及基因等方面仍然是RA發(fā)病機(jī)制研究、臨床治療的焦點(diǎn)?，F(xiàn)將可能引起RA發(fā)病的分子信號(hào)通路進(jìn)行綜述。

1 Toll樣受體（TLRs）在RA發(fā)病中的作用

TLRs是一種主要表達(dá)于樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等表面的膜結(jié)合蛋白，具有識(shí)別病原體的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。當(dāng)PAMPS或DAMPS與TLR結(jié)合后上調(diào)炎性因子和趨化因子，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[2]。TLR2和TLR4在RA的發(fā)病中起重要作用。小鼠關(guān)節(jié)炎模型研究表明，早期階段通過(guò)活化TLR2，促進(jìn)血管發(fā)生炎癥細(xì)胞黏附與侵襲，活化的TLR4在發(fā)病后期增加金屬蛋白酶介導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成[3]。髓樣分化因子88（MyD88）是存在于所有TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)關(guān)鍵的接頭蛋白，如果其死亡結(jié)構(gòu)域缺失可導(dǎo)致下游白細(xì)胞介素（IL）-1受體相關(guān)激酶的招募活動(dòng)受限，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-12及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作用減弱，對(duì)TLR4和IL-1R信號(hào)起負(fù)性調(diào)控作用[4]。

2 JAK-STAT信號(hào)通路在RA發(fā)病中的作用

JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2，是一類非跨膜的酪氨酸激酶，其中JAK3在淋巴細(xì)胞中大量表達(dá)，可以與IL-2、IL-4、IL-7等受體復(fù)合物中的γ共鏈（γc）相結(jié)合發(fā)生二聚化，激活JAK激酶。激活后的JAK激酶連接一個(gè)或者多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），催化STAT發(fā)生磷酸化，活化的STAT蛋白以二聚體的形式，完成細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)由胞外傳至胞內(nèi)的過(guò)程，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA靶序列特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)相應(yīng)基因表達(dá)[5-6]。當(dāng)JAK3在病理狀態(tài)下，如缺失或功能紊亂時(shí)，可造成淋巴細(xì)胞增殖功能缺陷，最終導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能紊亂或喪失等[7]。目前，JAK已成為治療免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的藥物靶點(diǎn)，具有較高選擇性的激酶抑制劑用于臨床。

細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子（SOCS）是JAK-STAT信號(hào)通路中起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用的蛋白。SOCS對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡和分泌具有刺激和抑制作用[8]。STAT是無(wú)活性的細(xì)胞因子，存在于細(xì)胞漿中，當(dāng)受到細(xì)胞因子刺激后，STAT恢復(fù)活性，參與表達(dá)。其中最主要的是STAT1和STAT3，它們對(duì)細(xì)胞凋亡的作用是相反的，STAT1具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）凋亡的作用，STAT3可以抑制FLS的凋亡，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9、MMP-3、IL-6的表達(dá)和血管的生成;STAT3也是RA炎癥反應(yīng)中重要的轉(zhuǎn)錄因子和關(guān)鍵性致病因子;同時(shí)STAT3也參與了慢性關(guān)節(jié)滑膜炎癥與細(xì)胞凋亡，以及關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞等，也包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）p65亞單位的形成和激活[9]。正常情況下，活化的STAT3能很快被SOCS3終止;但是，在RA中由于異常表達(dá)細(xì)胞因子IL-6和STAT3，導(dǎo)致IL-6受體和表皮生長(zhǎng)因子受體不能被SOCS3抑制[10]。WANG等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥性關(guān)節(jié)炎患者滑液的單核細(xì)胞中STAT3 DNA具有結(jié)合活性，STAT3也具有導(dǎo)致慢性關(guān)節(jié)炎的作用。

3 3-磷酸肌醇激酶（PI3K）與蛋白激酶B（AKT或PKB）信號(hào)通路在RA發(fā)病中的作用

PI3K是一種參與細(xì)胞生長(zhǎng)及細(xì)胞骨架重塑的磷脂酰肌醇激酶，屬于抗凋亡調(diào)節(jié)因子，由調(diào)節(jié)亞基p85與催化亞基p110組成的異源二聚體。當(dāng)調(diào)節(jié)亞基p85與催化亞基p110結(jié)合后，激活下游因子AKT，AKT具有3種功能：①磷酸化叉頭轉(zhuǎn)錄因子配基1（FKHRL1），導(dǎo)致死亡因子受體1（Fas-1）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）細(xì)胞死亡相互作用介質(zhì)（Bim）轉(zhuǎn)錄受阻[12];②激活NF-κB抑制劑（I-κB）和NF-κB抑制劑激酶（IKK），I-κB磷酸化，與NF-κB分離，誘導(dǎo)目的基因表達(dá);③可以磷酸化Bcl-2相關(guān)死亡啟動(dòng)因子（Bad），終止對(duì)Bcl-2的拮抗作用，使Bcl-2恢復(fù)抗細(xì)胞凋亡的功能[13]。其中Bcl-2家族分兩大類，一類是抗凋亡蛋白，包括Bcl-2、Bcl-w等;另一類是促凋亡蛋白，包括Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）、Bad等。Bax是與Bcl-2免疫共沉淀的蛋白，可激活Caspase-3蛋白酶。當(dāng)Bax表達(dá)低于Bcl-2表達(dá)時(shí)，Bcl-2與Bax的異源二聚體增多，細(xì)胞趨于存活;當(dāng)Bax表達(dá)高于Bcl-2表達(dá)時(shí)，與Bax本身形成同源二聚體占主導(dǎo)，細(xì)胞趨于凋亡[14]。

另外，PI3K/AKT信號(hào)通路被炎癥因子激活后，調(diào)控FLS細(xì)胞增殖，活化炎癥因子相關(guān)信號(hào)通路，引起促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6等大量釋放，持續(xù)誘發(fā)FLS異常增殖和炎癥反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)，抑制PI3K/AKT通路激活的是miR-146，可以起到抑制炎癥反應(yīng)的作用[15-16]。

4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在RA發(fā)病中的作用

Wnt/β-catenin信號(hào)通路包括β-catenin、細(xì)胞外因子（Wnt配體）、跨膜受體（Frz）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）及TCF/LEF，其中β-catenin是Wnt信號(hào)通路中的核心成分[17]。β-catenin一般情況下與E-鈣連蛋白參與細(xì)胞黏著，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。β-catenin在細(xì)胞內(nèi)與糖原合成酶激酶3β（GSK）、結(jié)腸腺瘤息肉蛋白（APC）和軸抑制蛋白（Axin）等形成復(fù)合物，保持穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)Wnt配體與細(xì)胞表面受體結(jié)合后，Wnt蛋白與LRP和Frz結(jié)合，進(jìn)一步與Frat-1和Axin形成復(fù)合物，抑制了GSK-3β的活性，β-catenin在細(xì)胞內(nèi)蓄積，引起去磷酸化，隨后與LFF/TCF形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，開始介導(dǎo)下游靶基因的表達(dá)[18]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路活化后不僅引起炎性反應(yīng)遞質(zhì)如TNF-α、IL-1等表達(dá)，也參與調(diào)節(jié)FLS中炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致滑膜細(xì)胞增生，破壞關(guān)節(jié)功能[19]。當(dāng)該通路被抑制后，β-catenin與Axin、GSK-3β和APC形成可降解復(fù)合物，β-catenin被磷酸化，最后降解，抑制了Wnt/β-catenin通路，影響下游靶基因的表達(dá)。近年來(lái)研究表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路除了對(duì)骨細(xì)胞成熟、分化、凋亡的調(diào)控作用外，激活后直接促進(jìn)骨形成[20]。近年研究表明，Wnt/β-catenin通路中的抑制因子DKK-1在RA患者血清中DKK-1的表達(dá)較健康人顯著升高，抑制DKK-1也可能成為RA治療的靶點(diǎn)[21]。

5 程序性死亡因子1及其配體1（PD-1/PD-L1）信號(hào)通路在RA發(fā)病中的作用

PD-1/PD-L1屬于B細(xì)胞表面受體CD28超家族，有PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）兩個(gè)配體，是負(fù)性共刺激分子受體。PD-L1主要表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。mPD-1和mPD-L1是PD-1/PD-L1信號(hào)通路中的主要分子。mPD-1表達(dá)在活化的CD4+T細(xì)胞表面，mPD-L1表達(dá)于活化的CD19+B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞CD14+表面。在活化的CD4+T細(xì)胞表面，mPD-1與其配體結(jié)合后促使酪氨酸抑制基序招募SHP-1和SHP-2分子，傳導(dǎo)抑制信號(hào)，抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞的增殖，降低IL-2、γ干擾素等細(xì)胞因子的合成;促進(jìn)IL-10等細(xì)胞因子的分泌，下調(diào)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度[22]。當(dāng)T細(xì)胞被激活后，經(jīng)p56 Lck及p59 fyn激酶作用，酪氨酸蛋白分子磷酸化產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、JAK-STAT等信號(hào)通路，使ZAP-70分子去磷酸化，并阻止其與CD3結(jié)合，使Ras-MAPK、NF-κBW及鈣調(diào)磷酸酶這3條信號(hào)通路的作用減弱，抑制T細(xì)胞增殖、分化[23]。PD-L1通過(guò)與T細(xì)胞表面PD-1受體結(jié)合后，抑制了PI3K/AKT通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞因子合成減少，抑制T細(xì)胞增殖[24]。

6 MAPK信號(hào)通路在RA發(fā)病中的作用

MAPK信號(hào)通路由MAP3K-MAP2K-MAPK共3類蛋白激酶組成，廣泛分布于生物體內(nèi)，包括JNK/SAPK、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERKs）、p38/MARK、ERKs/MAPK共4個(gè)亞通路。Ras蛋白是MAPKs信號(hào)通路傳導(dǎo)的關(guān)鍵酶，Ras-p38-MAPK是環(huán)氧合酶-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和MMPs等表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)。ERK的主要功能是抑制某些凋亡分子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和參與細(xì)胞增殖、分化。p38主要調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡[25]，p38蛋白激酶包括MKK3和MKK6。磷酸化的MKK3/6在RA內(nèi)膜襯里高度表達(dá)，可加重骨破壞，并且可以加重關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型滑膜的炎癥。MAPK被激活后使ERK/JNK/p38發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，C-fos和C-Jun被激活后進(jìn)入細(xì)胞核，IL-1、IL-6和TNF-ct等炎癥因子釋放增加，隨后活化Ras蛋白，激活Raf，磷酸化MEK1/2，進(jìn)一步ERK1和ERK2被磷酸化，進(jìn)而降低蛋白激酶A活性和環(huán)磷酸腺苷水平，MMP-1生成減少[26]。需要強(qiáng)調(diào)的是，不同的MAPK通路可以由不同的細(xì)胞因子激活。反過(guò)來(lái)MAPK又可以調(diào)控多種細(xì)胞因子的釋放，參與有絲分裂、減數(shù)分裂和有絲分裂后多種效應(yīng)的調(diào)節(jié)。RAS-MARKs與TNF-α之間形成正反饋調(diào)控，引起持續(xù)性炎癥反應(yīng)，目前已經(jīng)確定的有STATs、NF-κB和AP-1受MAPK通路的調(diào)控[27]。

另外，破骨細(xì)胞的形成和分化也受MAPKs的影響，NF-κB受體活化因子（RANK）及其配體（RANKL）介導(dǎo)破骨細(xì)胞激活，最終導(dǎo)致骨質(zhì)破壞[28]。MAPK對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有一定保護(hù)作用。p38/MAPK抑制劑能夠通過(guò)抑制Fas途徑介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡減少Ⅱ型膠原的降解，也可以抑制IL-1、IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子。

7 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）信號(hào)通路在RA發(fā)病中的作用

BMPs屬于多功能分泌蛋白，結(jié)構(gòu)高度相似。可以分泌BMPs的細(xì)胞有成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。BMPs信號(hào)由Ⅰ型和Ⅱ型絲氨酸/蘇氨酸激酶跨膜受體（BMPRIA、BMPRIB和BMPRⅡ）介導(dǎo)。BMP-2介導(dǎo)成骨細(xì)胞分化軟骨，再促進(jìn)骨生成;或者作為破骨細(xì)胞分化因子參與骨重建。

正常情況下，自分泌BMPs可產(chǎn)生下調(diào)促炎細(xì)胞因子和趨化因子以及MMPs的表達(dá)。已經(jīng)證實(shí)BMP-2、BMP-6和BMP-7在RA患者的滑膜組織以及TNF-α轉(zhuǎn)基因小鼠關(guān)節(jié)炎模型和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中均有上調(diào)，也已經(jīng)在RA患者的滑液中得到證實(shí)，其升高水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。RA患者體內(nèi)大量炎性細(xì)胞因子抑制了BMP-4和BMP-5的表達(dá)，導(dǎo)致RA軟骨修復(fù)障礙。同時(shí)，因?yàn)锽MPs上調(diào)了BMPs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的表達(dá)，不能控制促炎細(xì)胞因子、趨化因子和MMPs的水平。另外，增加的BMPs水平可能參與免疫細(xì)胞的募集和活化，增加促炎細(xì)胞因子、趨化因子和MMPs水平[29]。

Smads蛋白是BMPs的轉(zhuǎn)錄因子，BMP-2受體磷酸化Smads1/3/5后與Smads形成復(fù)合體激活下游信號(hào)。相反，R-Smads與Co-Smads能夠被Smads6/7抑制。細(xì)胞內(nèi)的Smads和細(xì)胞核內(nèi)DNA結(jié)合的分子Smads相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、Runx-2和Max2被磷酸化，作用于Osterix，參與調(diào)節(jié)骨和軟骨的形成。BMPs的產(chǎn)生可以由TNF-α和IL-1刺激，進(jìn)一步上調(diào)Smad1和Smad5的表達(dá)。BMP-2內(nèi)源性拮抗劑Noggin可以與BMP-2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合發(fā)揮抑制作用。

8 小 結(jié)

總之，多個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路在RA的發(fā)病機(jī)制中相互交錯(cuò)，又彼此聯(lián)系，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，造成RA的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，治療上也更需要制訂個(gè)體化方案。

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收稿日期：2020-02-17;修回日期：2020-04-15