姚茗川

【關(guān)鍵詞】人工智能;新藥研發(fā);發(fā)現(xiàn);篩選

【中圖分類號】R918 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）10-0107-01

1引言

人工智能是一門新興交叉科學，主要是研究能夠輔助、甚至代替人類完成一些復雜任務的計算機系統(tǒng)。2017年7月國務院發(fā)布了《新一代人工智能發(fā)展規(guī)劃》，從總體上為我國人工智能的發(fā)展指明了方向。

近年來人工智能在醫(yī)療的應用越來越多。手術(shù)機器人已經(jīng)能夠輔助醫(yī)生進行外科手術(shù)，相比外科醫(yī)生，其具有更高的精準度。這些人工智能模型識別準確率已經(jīng)與人類醫(yī)生相當，在某些特定領(lǐng)域已經(jīng)超過普通醫(yī)生。傳統(tǒng)新藥研發(fā)具有風險高、周期長、投資大的特點，以至于出現(xiàn)許多高投資，低回報的現(xiàn)象。借助人工智能技術(shù)，可以對候選化合物進行虛擬高通量篩選，從而提升藥物的研發(fā)效率。本文將探討人工智能在藥物研發(fā)中的應用現(xiàn)狀及未來發(fā)展。

2新藥研發(fā)

新藥研發(fā)是一個系統(tǒng)工程，需要經(jīng)過多個階段。首先是新藥的發(fā)現(xiàn)，即從實驗室發(fā)現(xiàn)新的分子或化合物，接著是臨床前研究，需要確定藥物的代謝規(guī)律、安全性、藥理作用等內(nèi)容，之后是臨床研究，包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，最后經(jīng)過試驗確保藥物的效能及安全性后進行審批。最終上市。

2.1新藥的發(fā)現(xiàn)

藥物研發(fā)的起點在于藥物作用靶點以及生物標記的選擇及確認。早期，受自身知識的限制，人們對靶點一詞無明確概念，對藥物發(fā)揮藥效的機理并不清晰。直到1971年，英國科學家John R.Vane才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，人們才開始了解到藥物靶點以及生物標記選擇的重要性。

2.2臨床前研究

臨床前研究的第一步是要合成原料藥，這個過程主要是確定藥物的合成方法以及作用機理，較少考慮藥物的成本。之后需要研究藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布等，通過化學動力學原理得出相應數(shù)據(jù)，從而給予臨床試驗相應的指導。在了解藥代動力學相關(guān)數(shù)據(jù)之后，還需要研究相應的毒副作用，確定藥物是否會對動物體造成傷害。最后是進行藥物的制劑開發(fā)，確定藥物的劑型。

2.3臨床研究

臨床研究包括Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗三個階段。在新藥開發(fā)過程中，Ⅰ期臨床試驗是將研發(fā)的藥物第一次用于人體，在試驗過程中研究新藥安全性等的試驗。該階段需要召集一定數(shù)量的志愿者，并對其進行24小時密切監(jiān)護。當一個新藥推進到Ⅲ期臨床，原料藥和制劑工藝的研究也推進到了相應的階段。此時，藥企會更多地考慮生產(chǎn)成本、生產(chǎn)安全性以及環(huán)境對藥物的影響等因素。

2.4新藥申請與批準上市

當藥物研究完成了三期臨床試驗，確定了藥物的有效性與安全性之后，新藥持有人就可以向藥監(jiān)部門（C）FDA提交新藥申請。申請一旦獲得藥監(jiān)部門的批準，該新藥即可正式上市銷售。

由此可見，新藥研發(fā)風險高、周期長、投資大。它需要生物、化學等知識的綜合應用以及與現(xiàn)實中的實踐相結(jié)合。只有各個環(huán)節(jié)協(xié)調(diào)一致，新藥研發(fā)才可有序進行。

3人工智能在新藥研發(fā)中的應用

在今天，人工智能與新藥的研發(fā)聯(lián)系更加密切，人工智能在新藥的領(lǐng)域應用的更加廣泛。

3.1發(fā)掘藥物靶點

細胞圖像組學是指利用人工智能相關(guān)技術(shù)進行細胞的圖形學分析，這些細胞通常是模擬疾病的細胞圖像，之后利用形態(tài)學分析的數(shù)據(jù)構(gòu)建該疾病的細胞表型數(shù)據(jù)庫。將AI應用于表型篩選，有利于藥物靶點的確定以及發(fā)病機制的研究。具體的方法是首先是從系統(tǒng)圖像中提取細胞的形態(tài)特征，之后需要對提取的特征進行分析，確定疾病的指紋特征。最后結(jié)合自動化生化指標檢測的數(shù)據(jù)，利用人工智能模型進行藥物篩選。這種篩選可以在高性能計算平臺實現(xiàn)大規(guī)模并行化。

3.2分子對接

傳統(tǒng)的藥物研發(fā)過程依賴于試驗篩選、化學合成，以及大量的財力與物力，而分子對接技術(shù)可以有效地緩解這些問題。分子對接是一種新的藥物設計方法，主要是研究分子間的相互作用，預測受體的特征以及受體和藥物分子之間的結(jié)合模式和親和力，是一種理論模擬方法。分子對接首先是按照受體與配體形狀、性質(zhì)互補的原則尋找已知數(shù)據(jù)的小分子與靶標大分子作用的最佳構(gòu)象。之后利用人工智能模型預測小分子與受體結(jié)合構(gòu)象及結(jié)合能。近年來，分子對接的發(fā)展十分迅速，接著該技術(shù)能夠幫助制藥企業(yè)進行先導化合物的優(yōu)化和改造，更加高效的發(fā)現(xiàn)候選藥物。

3.3高通量篩選

化合物篩選是指通過規(guī)范化的實驗手段，從大量化合物或者新化合物中選擇對某一特定作用靶點具有較高活性化合物的過程。而利用人工智能技術(shù)輔助篩選，可以把時間與成本降到最大化。AI技術(shù)可以通過對現(xiàn)有化合物數(shù)據(jù)庫信息的整合和提取，獲取大量化合物與毒性、有效性的關(guān)鍵信息，從而大幅提高篩選的成功率。硅谷公司Atomwise設計了一種基于深度學習技術(shù)的虛擬藥物發(fā)現(xiàn)平臺——AtomNet。AtomNet利用強大的深度學習算法和計算能力來分析數(shù)以百萬計的潛在新藥數(shù)據(jù)。目前，AtomNet已經(jīng)能夠識別重要的化學基團。同時該系統(tǒng)也能夠分析化合物的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)新藥以及評估新藥的風險。

4討論

目前，人工智能技術(shù)幾乎涵蓋藥物研發(fā)實驗前的所有步驟。正如前文所講，新藥研發(fā)具有成本高、研發(fā)周期長、成功率低三大高風險性質(zhì)。與傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式相比，人工智能輔助藥物研發(fā)有望能夠縮短藥物的研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，提高藥物研發(fā)的成功率。

未來的藥物研發(fā)將借助人工智能技術(shù)，在實驗驗證前最大程度地通過智能化技術(shù)進行研發(fā)，最大程度降低失敗率，從而節(jié)省藥物研發(fā)成本，縮短藥物研發(fā)時間。雖然AI藥物研發(fā)還面臨諸多挑戰(zhàn)，但可以明確的是，AI與藥物研發(fā)的結(jié)合必然是未來制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢。