劉瑾春 ，魏華，李寧，張玉慧，楊永全，可海霞，張海柱

（1.河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院,河南 安陽(yáng) 455000；2.河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州；450004 3.安陽(yáng)市人民醫(yī)院 心內(nèi)科,河南 安陽(yáng) 455000）

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention,PCI）是治療急性ST 段抬高型心肌梗死 （ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）最重要有效的手段之一［1］。冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流（no-reflow）是急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后,其梗死的相關(guān)動(dòng)脈再通后,冠狀動(dòng)脈前向血流減少,冠狀動(dòng)脈所支配的區(qū)域心肌組織無(wú)灌注或灌注不良［2］,是急診PCI 術(shù)后死亡和心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［3］。

急診PCI 過(guò)程中,冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用血小板膜糖蛋白（GP）IIb/IIIa 受體拮抗劑,能夠提高術(shù)后心肌灌注水平,減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生,改善臨床預(yù)后［4］。同時(shí),有研究顯示冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝普鈉是安全的,并且能夠減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生［5］。急診PCI 術(shù)中,聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班與硝普鈉,是否能夠進(jìn)一步降低心肌細(xì)胞壞死并最終改善PCI 術(shù)后改善心肌重構(gòu),尚待進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究設(shè)計(jì)為單中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究,連續(xù)自2016 年12 月至2019 年1 月于安陽(yáng)市人民醫(yī)院診治、接受直接PCI 的STEMI 患者。入選標(biāo)準(zhǔn)（同時(shí)具備下述各項(xiàng)）：①缺血性胸痛持續(xù)＞20 min 且發(fā)作時(shí)間＜12 h；心電圖相鄰2 個(gè)或2 個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高≥1 mm 或胸前導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高≥2 mm,或新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯；②年齡＞18 歲且＜75 歲；③冠狀動(dòng)脈造影顯示罪犯病變?yōu)榭梢圆捎肞CI 技術(shù)處理的原位冠狀動(dòng)脈病變,心肌梗死溶栓療法（TIMI）評(píng)分分級(jí)0～2 級(jí)前向血流。排除標(biāo)準(zhǔn)（具有以下任何一種情況者）：①抗凝、抗血小板治療的禁忌證；②左主干病變或心源性休克；③既往冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)史；④已接受溶栓治療；⑤Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯且無(wú)心臟起搏保護(hù)；⑥合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病,或接受茶堿類、潘生丁或格列本脲治療；⑦預(yù)期壽命＜12 個(gè)月。所有患者在完成冠狀動(dòng)脈造影后由術(shù)者決定是否符合入選標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)分組,患者均簽署知情同意書,研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 PCI 及藥物治療

所有入選患者行經(jīng)橈動(dòng)脈（首選）或股動(dòng)脈途徑完成冠狀動(dòng)脈造影及球囊擴(kuò)張與支架植入術(shù),僅處理罪犯病變,植入藥物洗脫支架,直接支架植入術(shù)及支架后擴(kuò)張由術(shù)者決定。所有患者術(shù)前嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg；冠狀動(dòng)脈造影前給予肝素3 000 u 靜脈滴注,術(shù)中以100 u/kg追加,手術(shù)時(shí)間每延長(zhǎng)60 min 則需追加肝素1 000 u。

所有患者當(dāng)導(dǎo)引導(dǎo)絲通過(guò)罪犯病變后先以球囊擴(kuò)張病變,后經(jīng)由導(dǎo)管于罪犯病變給予替羅非班10 μg/kg 推注3 min,并繼以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈應(yīng)用24 h。硝普鈉組患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用硝普鈉2 次,分別在球囊擴(kuò)張推注替羅非班后及支架植入后,每次經(jīng)導(dǎo)管推注硝普鈉0.2 mg（稀釋至10 mL 生理鹽水）1 min。觀察硝普鈉導(dǎo)致的血壓下降情況。

術(shù)后推薦口服氯吡格雷75 mg/d 至少12 個(gè)月,長(zhǎng)期口服阿司匹林100 mg/d,并根據(jù)臨床測(cè)情況給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β 阻滯劑、他汀類、硝酸酯類等藥物。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影分析

評(píng)價(jià)梗死相關(guān)動(dòng)脈術(shù)后TIMI 評(píng)分分級(jí)［6］情況,TIMI 0 級(jí)：血管完全閉塞,閉塞處遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流充盈；TIMI 1 級(jí)：僅有少量造影劑通過(guò)閉塞部位,使遠(yuǎn)端血管隱約顯影,但血管床充盈不完全；TIMI 2 級(jí)：部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端,但造影劑前向充盈和排空的速度均較正常冠狀動(dòng)脈慢；TIMI 3 級(jí)：完全再灌注,造影劑在冠狀動(dòng)脈內(nèi)能迅速充盈和排空。術(shù)后評(píng)價(jià)梗死相關(guān)動(dòng)脈校正TIMI 計(jì)幀數(shù)（CTFC）［7］。術(shù)中觀察普鈉導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

1.4 心肌損傷標(biāo)記物及心功能測(cè)定

術(shù)后抽取靜脈血,測(cè)定心肌酶肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）峰值,測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法［羅氏診斷（上海）有限公司］。心臟超聲檢查采用改良Simpson 法測(cè)量左室舒張末徑、左室收縮末徑和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.5 隨訪與終點(diǎn)

通過(guò)門診或電話方式對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后12 個(gè)月隨訪。觀察12 個(gè)月后主要不良心臟事件（major adverse cardiac events,MACEs）。MACEs 定義為死亡、心因性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建（TVR）和心力衰竭［美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)≥Ⅱ級(jí)］的復(fù)合終點(diǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 11.5 統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示,兩組間比較用非配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示,兩組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

研究連續(xù)篩選294 例STEMI 患者,最終符合入選標(biāo)準(zhǔn)的278 例納入研究,隨機(jī)分為硝普鈉組131 例和對(duì)照組147 例。兩組基本臨床資料、冠狀動(dòng)脈造影及PCI 手術(shù)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者術(shù)后TIMI 分級(jí)、CTFC 及術(shù)后心肌損傷標(biāo)記物比較

硝普鈉組與對(duì)照組分別有127 例（96.9%）例與132（89.8%）例患者獲得TIMI 3 級(jí)血流,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；硝普鈉組CTFC 顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；硝普鈉組心肌酶學(xué)峰值CK、CK-MB 及峰值cTnI 水平均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床情況及冠狀動(dòng)脈造影、PCI 術(shù)資料比較

表2 兩組患者術(shù)后TIMI 分級(jí)、CTFC 及術(shù)后心肌損傷標(biāo)記物比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

硝普鈉組在冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注硝普鈉后血壓下降（≥10 mmHg）的發(fā)生顯著高于對(duì)照組（11.5%vs.0.8%）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.179,P＜0.001）,但血壓下降均為一過(guò)性,無(wú)臨床后遺癥。兩組呼吸困難和胸痛加重的發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者術(shù)后6 個(gè)月心臟超聲檢查情況比較

術(shù)后6 個(gè)月硝普鈉組LVEF 明顯大于與對(duì)照組（61.5±7.9 vs.57.2±9.2）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.227,P=0.019）；硝普鈉組左室舒張末徑（LVEDD） 明顯小于對(duì)照組（45.6±3.7 vs.49.6±4.1）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.084,P=0.014）。

2.5 兩組術(shù)后12 個(gè)月臨床事件隨訪

術(shù)后12 個(gè)月隨訪,硝普鈉組與對(duì)照組阿司匹林、氯吡格雷、β 阻滯劑、ACEI 或ARB 及他汀等藥物應(yīng)用情況無(wú)明顯差異。硝普鈉組心力衰竭發(fā)生率明顯低于的對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組死亡、再發(fā)心梗、靶血管血運(yùn)重建及MACEs發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后12 個(gè)月臨床事件隨訪 ［n(%)］

3 討論

本研究顯示,對(duì)于術(shù)前未自主恢復(fù)TIMI 3 級(jí)血流的STEMI 患者,直接PCI 中冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班基礎(chǔ)上,經(jīng)導(dǎo)管于冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注硝普鈉能夠進(jìn)一步改善心肌灌注,減少無(wú)復(fù)流發(fā)生,能降低急性期心肌損傷標(biāo)記物水平,改善心肌重構(gòu),并減少心力衰竭發(fā)生率,改善預(yù)后。

臨床上無(wú)復(fù)流在急診PCI 治療中發(fā)生率可高達(dá)30%,而在擇期PCI 治療中也可達(dá)到2%～3%［8］。導(dǎo)致無(wú)復(fù)流的原因是多方面的,臨床上應(yīng)用血栓抽吸［9-10］與遠(yuǎn)端保護(hù)裝置以及冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用GP IIb/IIIa 受體拮抗劑等以減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生。替羅非班通過(guò)對(duì)纖維蛋白原和血小板的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性抑制,阻斷血小板聚集最終途徑以抑制血小板活化、聚集,其抗血小板作用強(qiáng),能有效減少動(dòng)脈血栓形成,減輕病變血栓負(fù)荷,進(jìn)而達(dá)到改善無(wú)復(fù)流的目的,在急診PCI 術(shù)中無(wú)復(fù)流防治中應(yīng)用較多［11］。本研究顯示,在梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予藥物推注替羅非班及硝普鈉,96.9%的患者在術(shù)后10 min 內(nèi)獲得了TIMI 3 級(jí)血流,兩組患者在住院期間均無(wú)顱腦出血及消化道大出血并發(fā)癥發(fā)生。

研究顯示,無(wú)復(fù)流與冠狀動(dòng)脈板塊內(nèi)粥樣物質(zhì)的釋放、冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙和微血管痙攣等因素密切相關(guān),多種藥物維拉帕米、地爾硫卓、腺苷、GPI 等均在急診PCI 中應(yīng)用［12］,為進(jìn)一步改善心肌灌注提供了一種有效的治療方式。硝普納是一種硝基氫氰酸鹽,能使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO）及激活鳥苷酸環(huán)化酶,增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平,直接作用于動(dòng)靜脈血管床血管。在ST 段抬高AMI 患者,由于疼痛緊張交感神經(jīng)興奮,往往伴有末梢血管阻力顯著增加,冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用硝普納能夠迅速解除微血管痙攣,改善血供,縮小STEMI 梗死面積［13］。本研究也顯示,直接PCI 中進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班基礎(chǔ)上,經(jīng)導(dǎo)管于冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注硝普鈉（0.2 mg/2 次）能夠改善支架置入后冠狀動(dòng)脈血流灌注,減少無(wú)復(fù)流發(fā)生。原因包括硝普納解除了冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端微循環(huán)痙攣；球囊擴(kuò)張后經(jīng)冠狀動(dòng)脈斑塊脫離的組織碎片,部分直徑較小的成分因?yàn)檠軘U(kuò)張,未滯留在微循環(huán)。硝普納的作用迅速而且短暫,本研究中應(yīng)用硝普納后僅出現(xiàn)了一過(guò)性的血壓下降,均為一過(guò)性,無(wú)臨床后遺癥；而且由于減輕了后負(fù)荷,心臟的搏出量相應(yīng)增加,因此外周血液灌注并未明顯減少。但是針對(duì)有血壓低、嘔吐頻繁、出血等現(xiàn)象的患者,硝普納的用量需要注意。本研究顯示,急性ST 段抬高心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈PCI 術(shù)后6 個(gè)月,心臟彩超顯示硝普鈉組LVEF 明顯大于與對(duì)照組,硝普鈉組LVEDD 明顯小于對(duì)照組,這一結(jié)果與硝普鈉組心肌酶學(xué)峰值CK、CK-MB 及cTnI 峰值水平明顯低于對(duì)照組一致,提示了冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用硝普納在減輕心肌損害,改善心肌重構(gòu)方面的正性作用,而心肌損傷標(biāo)記物的降低考慮與急診PCI 術(shù)中應(yīng)用硝普鈉降低無(wú)復(fù)流有關(guān)［14］。

綜上所述,對(duì)于急性ST 段抬高心肌梗死患者,直接PCI 中冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班基礎(chǔ)上,經(jīng)導(dǎo)管于冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注硝普鈉能夠進(jìn)一步改善心肌灌注,降低心肌損傷,改善中期心臟重構(gòu),減少心衰事件的發(fā)生,提示臨床中針對(duì)TIMI 評(píng)分分級(jí)0～2 級(jí)的急性ST 段抬高AMI 患者,聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班和冠狀動(dòng)脈內(nèi)硝普納治療是安全和有效的。