陳忠勝，李梁和，張建棟，姜洞彬，廖欣，李珀，詹瑋

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 2.影像科 3.病理科 4.肛腸外科，貴州 貴陽 550004）

小細(xì)胞癌（small cell carcinoma，SCC）屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，多發(fā)于肺部，肺外SCC占比不到5%，肺外SCC在食管、泌尿生殖系統(tǒng)、咽喉部較多見，直腸肛管SCC屬于罕見類型[1-2]。直腸肛管SCC的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征不明顯，術(shù)前診斷困難，但其往往進(jìn)展較快、容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，平均存活時間小于1年，5年生存率低于10%。目前國內(nèi)外關(guān)于直腸肛管SCC文獻(xiàn)較少，缺乏大量的前瞻性研究數(shù)據(jù)，臨床上尚無統(tǒng)一的最佳治療方法[3-5]。本文報道1例原發(fā)直腸肛管SCC的診療過程，進(jìn)行臨床資料分析并對復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，加深對該疾病的認(rèn)識，提高對該類疾病的診療水平，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者 女，51歲。因“間斷少量便血2年，加重3周”于2019年9月12日入院。無腹痛、腹脹，無惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱等不適，小便正常。無傳染病史，既往無手術(shù)、外傷史，否認(rèn)家族相同病史。入院體檢：體溫36.7℃，脈搏86次/min，呼吸20次/min，血壓115/78 mmHg（1mmHg= 0.133 kPa）。腹部平坦，未見胃腸型及蠕動波，未見腹壁靜脈曲張，全腹無壓痛，無明顯反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，移動性濁音陰性，肝濁音界存在，腸鳴音弱，3次/min。肛門指檢：膝胸位，肛門處可見少量鮮紅色血液，距肛緣約1 cm，直腸左側(cè)壁、后壁，可捫及大小約5 cm×3 cm菜花樣腫塊，質(zhì)韌，活動度可，觸痛，退指血染。結(jié)腸鏡：距肛緣1 cm處肛管直腸內(nèi)見環(huán)1/3周新生物，表面粗糙，充血水腫，邊界不清，觸之易出血（圖1A）。盆腔MRI：直腸下段及肛管占位，病灶長約48.5 mm，寬約22.5 mm，主要位于直腸左側(cè)壁、后壁，侵及腸腔壁70%，伴周圍1～3枚腫大淋巴結(jié)，EMVI分級：III級（圖1B-C）。胸部CT、上腹部和中腹部CT、全身核素骨掃描、血清腫瘤標(biāo)志物等未見明顯異常。經(jīng)腸鏡下行組織活檢2次，病理及免疫組化：細(xì)胞核深染，細(xì)胞質(zhì)稀少，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，呈圓形或短梭型，CD56（+）、Syn（+）、Ki-67（+90%），結(jié)合HE組織形態(tài)及免疫組化標(biāo)記結(jié)果支持為SCC。2019年9月26號行“腹腔鏡輔助Miles手術(shù)”，術(shù)中見腫瘤大小約5 cm×3 cm×3 cm，環(huán)繞腸腔1/3周，并與左側(cè)盆壁粘連。術(shù)后病理診斷：腫瘤大小約 5 cm×3 cm×3 cm，腫瘤侵及深肌層，肛門切緣、腸切緣及環(huán)周切緣未見腫瘤累及，周圍脂肪組織淋巴結(jié)（2/27）（圖2A）。術(shù)后病理組織形態(tài)：在HE染色中，細(xì)胞核深染，細(xì)胞質(zhì)稀少，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，呈圓形、卵圓形或短梭形（圖2B）。免疫組化：CD56（+）、Syn（+）、Ki-67（+90%）、pc（+）、EMA（+）、P16（+）、PCK（+）、P63（+）、CEA（-）、CK（-）、CgA（-），NSE（-）、TTF-1（-）、RB1（-）、CD117（-）、P53（-）、SSTR2（-）（圖2C-E）。綜合患者臨床表現(xiàn)、術(shù)中所見、影像學(xué)、病理及免疫組化檢查，診斷為直腸肛管SCC（pT2N1bM0 IIIA期），術(shù)后采取“會陰疤痕+瘤床+骶前區(qū)+直腸系膜區(qū)+髂內(nèi)、閉孔淋巴結(jié)引流區(qū)+坐骨直腸窩”的盆腔放療方案，總共完成DT 50.4 Gy，共28次，并同步順鉑化療，放療后采取“依托泊苷+順鉑”的EP化療方案，總療程6周期。術(shù)后進(jìn)行定期隨訪，病史和體檢、血清腫瘤標(biāo)志物，每3個月復(fù)查1次；胸腹部CT、盆腔MRI，每6個月復(fù)查1次；腸鏡1年內(nèi)已復(fù)查1次，均未見明顯異常，目前已無瘤生存13個月，現(xiàn)患者繼續(xù)隨訪中，擬術(shù)后15個月再次隨訪病史和體檢、血清腫瘤標(biāo)志物檢查等。

圖1 術(shù)前檢查資料 A：腸鏡；B：盆腔MRI 矢狀位；C：盆腔MRI 橫斷位Figure1 Preoperative examination data A:Colonoscopy;B:Axial plane image of pelvic MRI;C:Transverse plane image of pelvic MRI

圖2 術(shù)后病理資料 A：手術(shù)切除大體標(biāo)本；B：組織病理切片（HE×100）；C：免疫組化CD56 陽性（×100）；D：免疫組化Syn 陽性（×100）；E：免疫組化Ki-67 陽性率90%（×100）Figure2 Postoperative pathological data A:Gross surgical specimen;B:Histopathological section (HE×100);C:Positive immunohistochemical CD56 staining (×100);D:Positive immunohistochemical Syn staining (×100);E:Immunohistochemical staining for Ki-67 with positive rate of 90% (×100)

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并討論

直腸肛管腫瘤中，直腸肛管SCC占比＜1%，文獻(xiàn)報道較少。原發(fā)直腸肛管SCC被認(rèn)為起源于神經(jīng)內(nèi)分泌干細(xì)胞，進(jìn)一步演變成具有侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤[5-6]。直腸肛管SCC起初多以大便性狀改變或便血為主要臨床表現(xiàn)，很少表現(xiàn)出明顯的面色潮紅、痙攣性腹痛、腹瀉等類癌綜合征，其臨床癥狀不典型，難將其與常見的直腸肛管腺癌鑒別出來[3,7]。影像學(xué)檢查對發(fā)現(xiàn)腫瘤的部位和大小、局部浸潤情況、淋巴結(jié)的腫大和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著重要的作用，但無法確診為直腸肛管SCC[8]。腸鏡下活檢組織的病理學(xué)檢查是確診直腸肛管SCC的方法，在光鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)，小細(xì)胞腫瘤往往呈圓形或梭形、胞質(zhì)稀少、核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀、核仁不明顯的特征[9]。但在臨床操作中，直腸肛管的病理活檢標(biāo)本通常從腸腔的表淺部位獲得，常伴有多種組織細(xì)胞，并且容易發(fā)生擠壓變形出現(xiàn)壞死出血的成分，這對細(xì)胞的形態(tài)產(chǎn)生了很大的影響，給SCC的診斷帶來了一定的困難，需要進(jìn)一步結(jié)合免疫組化檢查進(jìn)行診斷[5,10]。Syn、CgA、CD56、NSE 等免疫組化標(biāo)記物作為常用的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢測指標(biāo)，通常對存在兩種及兩種以上的免疫組化標(biāo)記物陽性時，結(jié)合組織形態(tài)可確診為小細(xì)胞腫瘤。Ki-67增殖指數(shù)作為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的分級指標(biāo)，其第一、二、三級分別對應(yīng)Ki-67增殖指數(shù)≤2%、3%～20%、＞20%，指數(shù)越高往往其預(yù)示惡性程度越高，侵襲性和轉(zhuǎn)移性越高，預(yù)后越差[3,9,11]。對于直腸肛管SCC的治療包括手術(shù)切除、放療、化療、免疫治療及靶向治療等多種方法，然而目前對于治療直腸肛管SCC缺乏大量的前瞻性數(shù)據(jù)研究，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的最佳治療方式[6]。由于SCC具有高侵襲性、高復(fù)發(fā)性和較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移潛能，更有研究[12]指出直腸肛管SCC在早期就可發(fā)生血液轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移，因此目前其總體治療效果欠佳，中位生存期為5～12個月，5年生存率不超過10%[6,13-14]。

目前國內(nèi)外對于直腸肛管SCC的手術(shù)方案包括根治性手術(shù)、局部切除和內(nèi)鏡下切除術(shù)，針對腫瘤直徑＜2 cm且局限于黏膜下層的早期直腸肛管SCC，對于選擇局部切除或內(nèi)鏡下切除的適應(yīng)癥仍然存在爭議[15-16]；但當(dāng)腫瘤直徑超過2 cm時或浸潤深度超過黏膜下層，以及局部進(jìn)展期的患者，則必須行根治性手術(shù)；對于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，則應(yīng)根據(jù)情況行根治手術(shù)治療[17]。有研究[13]對 652例結(jié)直腸SCC進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)行單純手術(shù)治療的患者中位生存期為10.5個月，相比未接受手術(shù)治療患者中位生存期（6.9個月）明顯延長。

放射治療通過控制腫瘤的進(jìn)展和術(shù)后復(fù)發(fā)從而提高患者的生存率，直腸肛管SCC的放療主要針對原發(fā)腫瘤部位和區(qū)域淋巴引流區(qū)進(jìn)行盆腔照射，對于頭顱部位進(jìn)行預(yù)防性的放療仍然存在爭議，主要應(yīng)用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，進(jìn)行長程放療，并同步以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療[14,18-19]。Modrek等[20]通過71例早期直腸肛管SCC的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，未接受放療與接受放療的患者的中位生存期分別8個月與26個月；未接受放療與接受放療的患者的1年總體生存率為分別37.8%、71.1%。多項研究[1,4,21]表明，放療對控制直腸肛管SCC的進(jìn)展、術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有著明顯的療效。

化療是治療SCC的重要組成部分，但目前對于直腸肛管SCC無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案可供使用，主要參照小細(xì)胞肺癌的治療經(jīng)驗[22]?；赟CC對鉑類藥物化療較為敏感，主要包括以鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合依托泊苷、伊立替康或拓?fù)涮婵档幕煼桨?，其中以“順鉑+依托泊苷”的EP化療方案較為安全有效，一般化療4～6個周期[23]。有研究[13]顯示對于結(jié)直腸SCC患者術(shù)后輔以EP方案化療，能將其中位生存期提高1～5個月。

靶向治療和免疫治療是當(dāng)今腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，特別是在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等常見腫瘤中得到了廣泛的研究應(yīng)用。對于結(jié)直腸癌的靶向治療中，包括以表皮生長因子受體藥物西妥昔單抗和帕尼單抗，人類表皮生長因子受體2 藥物曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼，抗血管內(nèi)皮生長因子藥物貝伐單抗和阿柏西普等靶向藥物[24-25]。目前對于晚期結(jié)直腸癌患者，可根據(jù)基因突變情況進(jìn)行靶向藥物的選擇，此外靶向治療聯(lián)合化療是當(dāng)前治療的趨勢，可延長晚期結(jié)直腸腺癌患者總體的生存期，但耐藥問題始終是制約著靶向治療的臨床應(yīng)用[26]。目前結(jié)直腸癌的免疫治療方法主要包括腫瘤疫苗、免疫細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitor，CPI）治療，其中CPI是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。自2015年以來，以程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單抗為代表的CPI藥物應(yīng)用于臨床治療結(jié)直腸癌，目前免疫治療針對晚期結(jié)直腸癌中的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定患者取得了良好的療效，然而其人群比例僅占5%～8%，但對于微衛(wèi)星穩(wěn)定人群未能取得相似的療效，如何將免疫療法擴(kuò)展到微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌需要進(jìn)一步的研究[27-28]。由于直腸肛管SCC的罕見性和特殊性，其靶向治療和免疫治療目前缺乏足夠的研究，主要參照常見的小細(xì)胞肺癌的研究及應(yīng)用，然而小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究進(jìn)展緩慢，并且治療效果不理想，其有效性及安全性需要得到進(jìn)一步的證實(shí)[29]。隨著深入探索腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、信號通路和基因改變的機(jī)制，以及免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的突破，有望擴(kuò)大靶向治療和免疫治療在直腸肛管SCC中的臨床應(yīng)用。

因此，目前臨床上對于直腸肛管SCC的治療主要通過手術(shù)切除，輔以放化療的綜合治療[30]。Conte等[31]報道89例結(jié)直腸SCC的臨床治療觀察，其中手術(shù)切除為主輔以放化療的綜合治療方案與單純手術(shù)治療相比，能使患者的中位生存期提高 5個月。多項研究指出，對于早期或局部進(jìn)展期的直腸肛管SCC，手術(shù)切除聯(lián)合放化療的綜合治療，能提高其總體的遠(yuǎn)期生存率[13-14,32]。

現(xiàn)回顧分析病史，本例患者的臨床特點(diǎn)和影像學(xué)檢查與常見的直腸腺癌表現(xiàn)相似，通過2次術(shù)前腸鏡活檢，腸鏡下的病理活檢取材較為困難，經(jīng)活檢病理提示為直腸肛管SCC，遂行“腹腔鏡輔助Miles手術(shù)”。術(shù)后病理：距肛緣1cm處找見腫瘤，大小約5 cm×3 cm×3 cm，腫瘤侵及深肌層，肛門切緣、腸切緣及環(huán)周切緣未見腫瘤累及；周圍脂肪組織淋巴結(jié)（2/27）；在光鏡下，胞核深染，胞質(zhì)稀少，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，細(xì)胞呈圓形、卵圓形或短梭形，CD56（+）、Syn（+）、Ki-67（+90%）。結(jié)合本患者臨床癥狀特點(diǎn)、輔助檢查、手術(shù)及術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為直腸肛管SCC（pT2N1bM0 IIIA期），同時根據(jù)免疫組化Ki-67（+90%）歸類為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G3級別，其惡性程度高，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此術(shù)后輔以放療和化療的綜合治療[9]。放療參照直腸癌Miles術(shù)后的放療方案，予以“會陰疤痕+瘤床+骶前區(qū)+直腸系膜區(qū)+髂內(nèi)、閉孔淋巴結(jié)引流區(qū)+坐骨直腸窩”的盆腔放療，總共完成DT 50.4Gy，共28次，并同步順鉑的基礎(chǔ)化療[19]。后續(xù)采取針對SCC敏感的“依托泊苷+順鉑”的EP化療方案，總療程6周期[22]。術(shù)后定期復(fù)查，近期隨訪患者未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好，已無瘤生存13個月。與目前國內(nèi)外相關(guān)研究報道相比，直腸肛管SCC的平均生存時間小于1年，中位生存時間5～12個月[3,14,33]，本例患者表現(xiàn)出較好的療效。這表明本研究對局部進(jìn)展期的直腸肛管SCC通過根治性手術(shù)治療，術(shù)后輔以放療、化療的綜合治療，較好的控制了腫瘤細(xì)胞的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好，但本研究病例今后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行長期的隨訪觀察。

直腸肛管SCC患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)與常見的直腸肛管腺癌相比不具有特異性，確診直腸肛管SCC需要結(jié)合病理檢查和多種免疫標(biāo)記物。針對該患者，筆者認(rèn)為對于局部進(jìn)展期的直腸肛管SCC，盡早行根治性手術(shù)是治療的關(guān)鍵，術(shù)后輔以放療和EP化療方案的綜合治療，能提高患者的生存期。