孫永安

有這樣一群“老小孩”，他們不記得自己是誰(shuí)，他們經(jīng)常忘記回家的路，他們的記憶化作流沙，親人變得陌生，心智有如孩童，世界重新歸零。我國(guó)85歲以上老齡人口中，1/3患有老年癡呆癥。

9月是預(yù)防老年癡呆宣傳月。9月21日，則是國(guó)際失智癥日，又稱世界阿爾茨海默病日、世界老年癡呆日。國(guó)際失智癥日的設(shè)立是為了關(guān)愛失智癥患者，預(yù)防老年癡呆。

無(wú)論對(duì)于患者本人還是身邊的親人，老年癡呆癥都是不可逆的挑戰(zhàn)。我們能做的，只有預(yù)防——

Q1. 如果家人得了老年癡呆，自己有可能得病嗎？

A：一般不會(huì)。

大部分癡呆患者是散發(fā)性疾病，總體遺傳性的因素不到3%。如果父母一方患病，其子女患病率和正常人群幾乎一樣。但是，如果家族中連續(xù)幾代人都患有這一疾病，或者父母雙方甚至父母及家中有血緣關(guān)系的親人也患有這一疾病，那您的家族有可能攜帶這一疾病的基因，需要提前到有條件的醫(yī)院進(jìn)行檢查。

Q2. 老年癡呆能提前預(yù)測(cè)嗎？

A：大部分可以。以常見的癡呆類型阿爾茨海默?。ê?jiǎn)稱AD）為例，這個(gè)疾病在正式有臨床癥狀之前15年甚至20年左右，其腦內(nèi)就發(fā)生一系列的變化，可以通過(guò)特異性檢查來(lái)預(yù)測(cè)。比如可以通過(guò)檢測(cè)腦脊液內(nèi)的Aβ或者異常磷酸化的tau蛋白，或者使用PET檢測(cè)腦內(nèi)Aβ沉積的情況，來(lái)提前數(shù)年預(yù)測(cè)患有阿爾茨海默病的可能性。

會(huì)不會(huì)患血管性癡呆，也是可以預(yù)測(cè)的。如果您患有高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥，那么晚年您發(fā)生腦血管病，甚至發(fā)展成血管性癡呆的可能性就很大。

與睡眠好的人相比，睡眠質(zhì)量差的人的大腦內(nèi)往往會(huì)積累更多的β淀粉樣蛋白和tau蛋白，導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。

Q3. 睡眠不好，會(huì)引起老年癡呆嗎？

A：有可能。

睡眠后大腦內(nèi)部發(fā)生一系列周期性的變化，即小膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞體積變小，腦內(nèi)血流減少，給出的空間被腦脊液大量充盈。通過(guò)大量的腦脊液循環(huán)，可以清除腦內(nèi)產(chǎn)生的大量垃圾物質(zhì)，例如引起阿爾茨海默病的關(guān)鍵致病因素——β淀粉樣蛋白。因此，與睡眠好的人相比，睡眠質(zhì)量差的人的大腦內(nèi)往往會(huì)積累更多的β淀粉樣蛋白和ta u蛋白，導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。

Q4.為什么治療老年癡呆的藥物研發(fā)如此困難？

A：過(guò)去10多年中，有數(shù)百種針對(duì)阿爾茨海默病的藥物研發(fā)，但失敗率超過(guò)99%。其失敗可能和以下兩點(diǎn)有關(guān)。

其一，選擇了錯(cuò)誤的干預(yù)時(shí)間。醫(yī)藥巨頭選擇的治療對(duì)象大多是已經(jīng)有臨床癥狀的AD患者（即癡呆期AD患者）。由于AD是一個(gè)慢性退行性病變，在有明顯臨床表現(xiàn)之前數(shù)10年，致病因素已經(jīng)在腦內(nèi)緩慢作用，神經(jīng)組織逐漸被損傷。只不過(guò)早期神經(jīng)組織損傷較少，因此沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀。但是經(jīng)過(guò)致病因素長(zhǎng)期漫長(zhǎng)的作用，腦內(nèi)神經(jīng)元被不可逆地大量破壞，患者才出現(xiàn)臨床癥狀，這個(gè)時(shí)候已積重難返，很難找到有效藥物。

其二，選擇了錯(cuò)誤的干預(yù)對(duì)象。既往的研究大多是針對(duì)老年斑內(nèi)的Aβ蛋白。在Aβ的所有存在形式中，可溶性的寡聚體（Aβo）是最強(qiáng)的神經(jīng)毒性物質(zhì)，也是引起AD患者認(rèn)知功能障礙和突觸損傷的最主要物質(zhì)。而纖維狀態(tài)的不可溶的Aβ與癡呆的嚴(yán)重程度無(wú)顯著關(guān)系，這也可能是為什么降低老年斑內(nèi)的Aβ不能改善AD患者認(rèn)知功能的一個(gè)主要原因。

近年來(lái)，關(guān)于癡呆研究的一項(xiàng)重大突破是生物標(biāo)志物領(lǐng)域的許多新發(fā)現(xiàn)，比如通過(guò)腰穿檢查腦脊液，或者抽血檢查基因，或者早期行PET檢查腦內(nèi)老年斑的沉積情況，可以提前發(fā)現(xiàn)AD患者，甚至在發(fā)生癡呆臨床癥狀的數(shù)年之前。這樣給我們提供了足夠的時(shí)間來(lái)提前干預(yù)，預(yù)防癡呆的發(fā)生。

Q5.皰疹病毒感染會(huì)誘發(fā)阿爾茨海默病嗎？

A：美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Joe l .dudley團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究表明，皰疹病毒可能在AD致病因素中發(fā)揮了重要的作用。

該研究團(tuán)隊(duì)分析了900余個(gè)人類大腦樣本，發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)普遍高水平存在兩種皰疹病毒亞型，即人類皰疹病毒6A型和7型。接著，研究者進(jìn)一步確認(rèn)了“病毒數(shù)量形狀基因座”與AD的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述皰疹病毒中，特別是HHV-6A，影響諸多AD風(fēng)險(xiǎn)基因，導(dǎo)致AD的發(fā)生。

Q6.如何有效預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生？

A：《柳葉刀》國(guó)際癡呆癥預(yù)防、干預(yù)和護(hù)理委員會(huì)于2020年7月30日最新公布了防治策略。該方案強(qiáng)調(diào)，不只老年階段，人生多個(gè)階段都有導(dǎo)致阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)因素。方案發(fā)現(xiàn)，約有40%的癡呆癥病例可能歸因于12項(xiàng)可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素：

青少年時(shí)期：15年以上的教育，可以使AD的發(fā)生概率減少約7%。

中年時(shí)期：聽力喪失，可以使AD的發(fā)生增加8%;腦外傷，可以使癡呆發(fā)生率增加3%;高血壓，可以使癡呆增加2%;酗酒（每周飲酒超過(guò)21單位。目前醫(yī)學(xué)界建議健康男性每日飲酒不超過(guò)2個(gè)單位，即36毫升純酒精），可以使癡呆增加1%;中年肥胖，可以使癡呆增加1%。

晚年時(shí)期：吸煙，可以使癡呆增加5%;抑郁，可以使癡呆增加4%;社會(huì)隔離（老年孤獨(dú)），可以使癡呆增加4%;缺少運(yùn)動(dòng)，可以使癡呆增加2%;空氣污染，可以使癡呆增加1%;糖尿病，可以使癡呆增加1%。

上述12種危險(xiǎn)因素相加，可以使癡呆增加40%。但這些因素是可以預(yù)防的。

Q7.我父親是阿爾茨海默病患者，也在正規(guī)服藥治療，為什么不見到效果？

A：目前已經(jīng)上市并且廣泛使用的藥物主要有兩類，膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑。另外，我國(guó)的GV-971也獲得了有條件的通過(guò)，可以在市場(chǎng)上銷售。有一些患者，在服用上述藥物一段時(shí)間后，覺得病情并沒(méi)有改善，甚至病情還在進(jìn)展，那么是不是藥物無(wú)效呢？其實(shí)并不是這樣的。目前上市的藥物并不能夠治愈這一疾病，只是能起到延緩病情進(jìn)展的作用。

如果長(zhǎng)期規(guī)律服藥，可以延遲患者達(dá)到重度癡呆甚至死亡的時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量。就像是一輛在高速公路上行駛的汽車，這些藥物只是起到輕度剎車的作用。雖然我們踩了剎車，但是車輛仍然在向前行駛，只不過(guò)速度略微變慢而已。

Q8.美國(guó)百健公司宣布的治療阿爾茨海默病藥物有效嗎？

A：美國(guó)百健生物科技公司于2019年1 0 月2 2 日宣布， 將復(fù)活在同年3 月宣告失敗的早期阿爾茨海默癥藥物Aducanumab，這種藥物的機(jī)理是與大腦中β淀粉樣蛋白結(jié)合并將其清除。從機(jī)理上講，這一藥物有可能從病因上有效阻斷Aβ的細(xì)胞毒性，達(dá)到治愈阿爾茨海默病。該公司現(xiàn)已向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請(qǐng)市場(chǎng)批準(zhǔn)，究竟能否獲批，讓我們拭目以待。