【摘要】腫瘤的增殖、分化、轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境之間有著密不可分的關(guān)聯(lián)，近年來，對于腫瘤微環(huán)境的研究不斷的深入，腫瘤研究提供了新的思路。體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，克服了傳統(tǒng)細(xì)胞二維培養(yǎng)的痛點，成為腫瘤學(xué)研究的熱點。本文通過介紹腫瘤微環(huán)境對腫瘤細(xì)胞的影響作用，進一步說明體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要應(yīng)用價值。

【關(guān)鍵詞】三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù);細(xì)胞培養(yǎng);腫瘤;腫瘤微環(huán)境

【中圖分類號】R329? ? ? ? 【文獻標(biāo)識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.14.274

腫瘤，長期以來一直是威脅人類生命健康的重要因素，發(fā)病率和致死率在全球范圍內(nèi)正逐年升高。對于腫瘤的研究，一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點課題，也是全人類所目標(biāo)攻克的重要課題。隨著對腫瘤領(lǐng)域的研究不斷的深入，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的生長不僅僅受到自身代謝以及胞內(nèi)信號的調(diào)節(jié)，與此同時，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境對腫瘤細(xì)胞的生長也起著至關(guān)重要的作用。傳統(tǒng)細(xì)胞二維培養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞在生長的過程中只能收到來自其同一平面的信號傳導(dǎo)，這就造成在體外建立的腫瘤模型與體內(nèi)腫瘤真實環(huán)境之間存在著一定的差異，這也成為傳統(tǒng)二維培養(yǎng)方式巨大的弊端。近年來，體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注，聯(lián)合材料科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等眾多學(xué)科，體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)越發(fā)成熟，該技術(shù)的應(yīng)用帶領(lǐng)細(xì)胞培養(yǎng)步入新時代。

1? 腫瘤微環(huán)境對于腫瘤細(xì)胞的影響作用

腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）由腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（Extracellular matrix，ECM）、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、生長因子、血管、免疫細(xì)胞等共同組成，腫瘤細(xì)胞能夠接收細(xì)胞內(nèi)的信號以及細(xì)胞之間的信號傳導(dǎo)，從而獲得持續(xù)的增長[1]。腫瘤微環(huán)境中的各個組分都對腫瘤細(xì)胞生長代謝起著重要作用，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞能夠抑制免疫細(xì)胞進入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，減弱免疫細(xì)胞的功能，影響腫瘤自分泌與旁分泌，對于腫瘤細(xì)胞起著明顯促進作用。腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞能夠通過對于糖酵解的激活作用，為腫瘤細(xì)胞持續(xù)供能，從而大大增加腫瘤細(xì)胞增殖和遷移能力[2]。隨著腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，其抗凋亡能力不斷的提升，快速生長也導(dǎo)致了腫瘤微環(huán)境常常保持缺氧狀態(tài)這一重要特性。在低氧的環(huán)境下，氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible factor，HIF）能夠持續(xù)增加，從而上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），直接或間接加速了腫瘤血管的形成，并且進一步誘導(dǎo)腫瘤血管功能復(fù)雜化以及異?；痆3]。與此同時，腫瘤微環(huán)境也可促使非腫瘤細(xì)胞發(fā)生適應(yīng)性改變，通過非腫瘤細(xì)胞的代謝與分泌，為腫瘤細(xì)胞提供長期的營養(yǎng)來源，有利于腫瘤持續(xù)增長。腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞之間擁有著密不可分的聯(lián)系，因而在對于腫瘤的研究，我們必定要考慮到腫瘤微環(huán)境對于細(xì)胞的影響，近年來，對于腫瘤微環(huán)境的探索和研究也在不斷的深入。

2? 體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的應(yīng)用與展望

傳統(tǒng)的二維細(xì)胞培養(yǎng)，細(xì)胞平鋪在容器的底面，在同維度上生長，細(xì)胞只能接受來自周圍的信號傳導(dǎo)，然而，這種細(xì)胞生長方式與細(xì)胞在體內(nèi)真實生長方式截然不同，以至于通過該方式培養(yǎng)得到的細(xì)胞在許多生物學(xué)指征上也與體內(nèi)存在著較大差異[4]。體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，即使細(xì)胞處于一種三維環(huán)境中生長，為細(xì)胞模擬出更好的生活環(huán)境，細(xì)胞在三維環(huán)境之中能夠接受來自其周圍各個方向的信號傳導(dǎo)，建立與細(xì)胞外基質(zhì)、其他細(xì)胞之間的聯(lián)系，指導(dǎo)影響細(xì)胞的增殖、分化、遷移等各個行為。因而，通過體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)培養(yǎng)得到的細(xì)胞，與體內(nèi)細(xì)胞真實生長環(huán)境更為相似，通過對其實驗研，我們可以得到更接近體內(nèi)真實環(huán)境的生物醫(yī)學(xué)指征，提高實驗所得更加準(zhǔn)確，更具說服力，通過早期更加精確的研究，我們可以大大提高醫(yī)藥研發(fā)進程，并且能夠在一定程度上規(guī)避后期體內(nèi)實驗失敗的風(fēng)險。傳統(tǒng)二維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，并不能充分將細(xì)胞微環(huán)境的因素融入，三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的逐漸成熟，也為解決這一痛點提供了新思路。近年來，三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域之中獲得了極大的關(guān)注，為腫瘤的深入研究提供了新品臺和新方式。

體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)目前主要分為兩大類，無支架三維細(xì)胞培養(yǎng)以及基于支架的三維細(xì)胞培養(yǎng)。無支架三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，即通過細(xì)胞自身性質(zhì)自發(fā)聚集成三維細(xì)胞球，適用于能夠分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白并能夠自我組裝成三維結(jié)構(gòu)的細(xì)胞。基于支架的三維細(xì)胞培養(yǎng)，即通過加入支架，使得細(xì)胞與載體成為一種三維復(fù)合物而生長。支架材料包括天然材料以及合成材料，有利于支撐起腫瘤細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)并且促進細(xì)胞與環(huán)境之間的相互作用。

體外三維細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，能夠更加真實模擬腫瘤細(xì)胞微環(huán)境并且能夠更好建立起細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互聯(lián)系，克服了傳統(tǒng)二維細(xì)胞培養(yǎng)的痛點。隨著人們對于腫瘤研究的越發(fā)深入，腫瘤微環(huán)境在腫瘤研究之中發(fā)揮著重要作用，越來越多抗癌藥物開始從腫瘤微環(huán)境入手，但這一思路的基礎(chǔ)便是對腫瘤微環(huán)境之中的分子信號傳導(dǎo)以及分子作用靶點的充分研究，隨著腫瘤組織工程學(xué)、高分子新型材料科學(xué)等相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，體外三維培養(yǎng)技術(shù)逐漸成為腫瘤研究的熱點，無疑成為腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域之中得力的工具

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[4]孫躍峰，江劍，王玲，王宏.體外三維培養(yǎng)技術(shù)在腫瘤中的應(yīng)用及進展[A].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2020，42（2）：166-171

作者簡介：

張勁松（2000.01-），男，江蘇南通，學(xué)生，本科，研究方向：醫(yī)藥，細(xì)胞培養(yǎng)，毒理學(xué)，藥劑學(xué)。