曾星 李強林 徐紹娟 徐雯

摘要：兩親性嵌段共聚物在水溶液中能夠自組裝形成具有“核- 殼”結(jié)構(gòu)的聚合物膠束，其親水嵌段形成外殼，能保護膠束體系免受網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（Reticuloendothelial system，RES）的捕獲而延長其體內(nèi)循環(huán)時間，疏水嵌段則形成內(nèi)核，可作為疏水性藥物、基因、蛋白質(zhì)等的貯庫，完成對藥物的增溶與包埋，在藥物傳遞系統(tǒng)方面展現(xiàn)出非常好的應(yīng)用潛力。本文概述了聚合物膠束的特點，介紹了其組成、制備方法以及聚合物膠束用作藥物載體的研究進展。

關(guān)鍵詞：聚合物膠束;嵌段共聚物;自組裝;藥物載體;靶向治療

聚合物膠束，具有良好的穩(wěn)定性和較高載藥率，可實現(xiàn)靶向給藥及藥物的緩控釋放，被普遍認為是最具潛力的藥物傳遞系統(tǒng)之一。兩親性嵌段共聚物是由親水嵌段和疏水嵌段通過化學(xué)鍵連接而成的聚合物，當這種聚合物在水中達到臨界聚集濃度（CAC）時，便在分子間作用力的驅(qū)使下，自組裝形成膠束聚集體。嵌段共聚物也是目前最普遍用于制備聚合物膠束的材料[1]，隨著兩親性嵌段共聚物的研究不斷深入，聚合物膠束作為一種有效的藥物傳遞系統(tǒng)也受到更廣泛的關(guān)注。本文概述了由嵌段共聚物制備的聚合物膠束的結(jié)構(gòu)特點、組成、制備方法及其作為藥物傳遞系統(tǒng)的研究進展。

1???? 聚合物膠束的特點

增溶疏水性藥物。聚合物膠束在結(jié)構(gòu)上由疏水內(nèi)核及親水外殼組成，疏水內(nèi)核可利用藥物與疏水嵌段的作用力及疏水嵌段之間的相互作用力可將藥物緊緊包載其中，不僅能增溶藥物，還可避免藥物被體液、酶等破壞，進一步提高藥物的生物利用度[2]。親水外殼則對內(nèi)核具有保護作用，包載藥物時，親水外殼可將藥物與外層媒介隔開，防止藥物在體內(nèi)循環(huán)時被溶解和吸收，提高其穩(wěn)定性與療效。

耐稀釋特性，延長藥物循環(huán)時間。聚合物膠束的親水外殼可避免膠束被RES非特異性吸收，降低了膠束內(nèi)核中藥物的泄露，延長了藥物的血液循環(huán)時間;聚合物膠束的CAC值很低，進入體內(nèi)被血液稀釋后也能保持結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，即使?jié)舛冉抵罜AC以下，離解速度也較慢，具耐稀釋特性。

納米級粒徑使其可產(chǎn)生一定的被動靶向性。用于制備聚合物膠束的嵌段共聚物通常分子量較大，加之膠束粒徑大于腎小球濾過臨界值，使其不易被腎臟排泄;10-100nm粒徑的膠束粒子，被RES識別和攝取的幾率降低，并利用實體瘤高通透性和滯留效應(yīng)（Enhanced permeability and reten-tion effect，EPR）進入腫瘤組織，又由于腫瘤組織中的淋巴系統(tǒng)不完善，無法通過淋巴導(dǎo)管將膠束排出，于是藥物就被順利地運送至腫瘤部位[3，4]。

可進行主動靶向性修飾。基于EPR效應(yīng)的被動靶向性并非適用于所有腫瘤組織，即使在同一腫瘤組織中，具有結(jié)構(gòu)功能缺陷的血管也并非分布于整個腫瘤中，為了克服被動靶向的局限性，可通過腫瘤細胞表面特異性受體對藥物載體表面配體的識別來實現(xiàn)膠束的主動靶向，并利用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用增加腫瘤細胞對膠束的攝取[5]。常見的有葉酸受體、細胞因子類受體、表皮生長因子受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等。

提高用藥安全性。采用具良好生物相容性、可生物降解的聚合物制備膠束，可降低藥物載體的細胞毒性，提高用藥安全性[6];此外，聚合物膠束的粒徑通常大于腎小球濾過的臨界值，無法排出腎臟，但經(jīng)過長時間循環(huán)，所有聚合物鏈從膠束上分解，低于腎臟濾過臨界值分子量的共聚物將被排出體內(nèi)，不會在體內(nèi)積蓄。

2???? 聚合物膠束的組成

能形成聚合物膠束的載體材料通常為兩親性嵌段共聚物。這類聚合物的親水鏈和疏水鏈的長度適當，可在水中自行組裝。構(gòu)成兩親性嵌段共聚物親水部分的材料主要是聚乙二醇（PEG）。PEG價格適中，毒性低，可減少單核- 吞噬細胞系統(tǒng)對膠束的非特異性攝取，對膠束的體內(nèi)轉(zhuǎn)運起到有效的保護作用。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、殼聚糖及其衍生物也是常用的親水材料，具有良好的生物相容性、可生物降解性和吸收促進作用。疏水嵌段通常選用聚乳酸（PLA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚己內(nèi)酯（PCL）、聚氨基酸、短鏈磷脂等。

3???? 聚合物膠束的制備方法

藥物包載方式主要有物理包埋、化學(xué)結(jié)合及靜電作用三大類。物理包埋法是利用聚合物疏水嵌段與疏水性藥物的分子間作用力將藥物分子包封于疏水內(nèi)核，常見制備方法有直接溶解法、透析法、溶劑揮發(fā)法、凍干法?；瘜W(xué)結(jié)合法則將藥物共價結(jié)合在聚合物上進行載藥。當聚合物膠束進入細胞內(nèi)發(fā)生化學(xué)鍵斷裂，藥物便從膠束中釋放出來發(fā)揮作用[7]。靜電作用法是聚合物疏水段和藥物通過靜電作用結(jié)合。例，可利用核酸類、肽類或者蛋白質(zhì)類藥物與帶相反電荷聚合物之間的靜電作用進行載藥。

4???? 聚合物膠束作為藥物載體的應(yīng)用

4.1? 包載疏水性藥物

膠束內(nèi)核增溶過程的數(shù)學(xué)模擬表明，藥物包載的初始階段是藥物替換膠束內(nèi)核水分子，隨后溶解的藥物在疏水內(nèi)核積累，致使疏水嵌段逐漸遠離膠束核心區(qū)域[8]。Mm Long等[9]利用聚乙二醇- 羥基月桂酸包載阿霉素，包封率高達76.3%，同時，細胞攝取實驗結(jié)果顯示該膠束能被腫瘤細胞有效攝取，可將藥物轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)殺傷腫瘤細胞;姜黃素的臨床應(yīng)用也受到其疏水性、不穩(wěn)定性等因素的限制，為解決其生物利用度低的問題，Mozhgan Abedanzadeh等[10]合成了甲氧基聚乙二醇- 聚甲基丙烯酸甲酯（mPEG-b-PMMA）包載姜黃素，使其溶解度提高了近400倍;靳堯等[11]設(shè)計并合成了偶聯(lián)小腸上皮廣泛分布的寡肽轉(zhuǎn)運體PepT1的底物Gly-Sar的聚乙二醇- 聚乳酸嵌段共聚物，制備并表征了靶向PepT1的聚合物膠束，結(jié)果顯示該膠束增強了難溶藥物的小腸吸收，在難溶藥物的口服遞送方面具一定潛力。由此可見，聚合物膠束包載疏水性藥物，可達到很顯著的增溶效果。

4.2? 應(yīng)用于靶向給藥體系

聚合物膠束的被動靶向作用是利用其較小的粒徑降低RES的識別與攝取，并利腫瘤的EPR效應(yīng)在腫瘤組織中選擇性積累來實現(xiàn)的，而主動靶向是在膠束的表面連接上一種識別分子的配體，通過靶向分子的特異性與靶細胞表面的互補分子相互作用實現(xiàn)的。易煒等[12]制備了載阿霉素的葉酸- 聚乙二醇- 聚谷氨酸膠束并采用熒光實驗和流式細胞儀進行對比實驗以驗證其肝癌靶向治療能力，證實了葉酸配體與細胞膜表面的受體之間的特異性靶向作用增加了腫瘤細胞對載藥膠束的攝取，加強了載藥膠束的靶向作用。劉妍曦等[13]使用融合肽FRH修飾的N-（2-羥丙基）-甲基丙烯酰胺聚合物-β-谷甾醇聚合物膠束（FRH-M）進行細胞攝取實驗，發(fā)現(xiàn)FRH-M膠束的細胞攝取量約為未修飾膠束的1.9倍。

除單一受體介導(dǎo)的主動靶向，還可依據(jù)腫瘤pH環(huán)境設(shè)計pH敏感型膠束，或者腫瘤局部溫度偏高，使溫敏型膠束定位釋藥，以及局部超聲以增加藥物攝取等方式來實現(xiàn)雙靶向，以及其他環(huán)境敏感型、智能型釋藥膠束。Y Yang等[14]結(jié)合受體介導(dǎo)的主動靶向和胞內(nèi)還原電位刺激反應(yīng)的雙重靶向作用，制備了葉酸- 透明質(zhì)酸-ss-維生素E琥珀酸（FHSV）載紫杉醇（PTX）膠束。體外細胞學(xué)評價顯示，與單受體靶向膠束相比，PTX/FHSV膠束可獲得更多的細胞攝取，在體內(nèi)抗腫瘤實驗中，PTX/FHSV膠束在腫瘤細胞中的蓄積明顯增多，表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制作用。孫雅琳等[15]則設(shè)計出酶敏感和核靶向的雙功能聚合物膠束，用于9-硝基喜樹堿（9-NC）的靶向遞送，該膠束的親水性外殼通過受體介導(dǎo)作用產(chǎn)生主動靶向性，又由于腫瘤細胞溶酶體中的組織蛋白酶B的高表達，可特異性切斷敏感型多肽發(fā)生溶酶體逃逸，同時產(chǎn)生的二級膠束通過暴露的多肽產(chǎn)生核靶向作用，進入腫瘤細胞核，這種酶敏感和核靶向的雙重功能藥物遞送系統(tǒng)為增強9-NC的遞送和抗腫瘤療效提供了新的策略。

4.3? 應(yīng)用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

聚合物膠束具有粒徑小，易滲透皮膚等優(yōu)點，在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中展現(xiàn)出良好應(yīng)用前景。Lapteva等[16]制備了載他克莫司（TAC）MPEG-dihexPLA膠束，該膠束在人皮中的皮膚沉積量明顯高于普特彼他克莫司軟膏，皮膚生物分布圖也表明TAC在角質(zhì)層、活表皮和真皮上部的沉積較多，表明該膠束可作為高效選擇性經(jīng)皮給藥載體;Sun，S等[17]制備了布洛芬混合膠束和混合膠束凝膠，在透皮研究中發(fā)現(xiàn)兩者均比市售產(chǎn)品顯示出更好的透皮吸收性能，皮膚刺激實驗結(jié)果也證實了兩種膠束制劑的安全性;鐘松陽等[18]則應(yīng)用維生素E琥珀酸酯（VES）-接枝-（ε-多聚賴氨酸，PLL）制備包載姜黃素的膠束，并進一步將其與絲素蛋白水凝膠混合制備載藥膠束絲素凝膠。在體皮膚滲透實驗中，載藥膠束絲素凝膠能夠?qū)⑺幬镞f送到皮膚的角質(zhì)層、上皮層及真皮層，從而更好地發(fā)揮藥物治療效果。

5???? 展望

聚合物膠束能夠顯著降低疏水性藥物的毒副作用，提高其到達腫瘤部位的濃度及效率，為解決疏水性藥物傳送提供了更多元、更有效的途徑;目前的研究熱點主要是聚合物膠束在腦靶向給藥系統(tǒng)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用以及多重靶向、智能釋藥聚合物膠束的設(shè)計等。自1992年聚合物膠束被提出以來，關(guān)于其性質(zhì)及應(yīng)用的研究已取得了非常顯著的進展，但目前除韓國Samyang公司研發(fā)的Genexol-PM紫杉醇膠束制劑于2006年在韓國上市以外，絕大部分仍未實現(xiàn)臨床應(yīng)用。主要原因是缺乏成熟的評估手段對聚合物材料的安全性、生物相容性及可降解性進行全面且深入的評估，導(dǎo)致膠束制劑無法快速投入臨床使用;再加上聚合物材料合成的繁瑣性，膠束結(jié)構(gòu)本身的復(fù)雜性，實際中很難進行規(guī)?；a(chǎn)。當然，所有這些亟待解決的問題都會成為相關(guān)科研工作者們不斷地去深入研發(fā)生物醫(yī)用高分子材料，去探索聚合物膠束規(guī)?；a(chǎn)路徑、臨床轉(zhuǎn)化途徑的動力，從而助推聚合物膠束實際應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域的進程。

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作者簡介：

曾星，女（1989.12-），漢族，重慶人，研究實習(xí)員，碩士，研究方向：藥物制劑。